Hirnerkrankung im Kindesalter und Parkinson bei Erwachsenen hängen zusammen
Fehler in einem Gen verursacht Entwicklungsstörung und Demenzerkrankungen
Fehler in einem Gen, von dem bekannt ist, dass es eine schwere neurologische Entwicklungsstörung bei Säuglingen verursacht, stehen laut einer neuen Studie auch im Zusammenhang mit der Entwicklung der Parkinson-Krankheit im Jugend- und Erwachsenenalter.
Die in den Annals of Neurology veröffentlichte Studie untersuchte ein Gen namens EPG5. Es ist bereits bekannt, dass Fehler in diesem Gen das Vici-Syndrom verursachen – eine seltene und schwere erbliche neurologische Entwicklungsstörung, die früh im Leben auftritt und mehrere Organsysteme betrifft.
Nun haben Forscher des King's College London, des University College London (UCL), der Universität zu Köln und des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns herausgefunden, dass Fehler im selben Gen mit Veränderungen in Nervenzellen in Verbindung stehen, die zu häufigeren altersbedingten Erkrankungen wie Parkinson und Demenz führen.
Professor Heinz Jungbluth, Professor für pädiatrische Neurologie am King’s College London und leitender und Koautor der Studie, sagte: „Diese von Patientenorganisationen unterstützte Forschung wurde durch unsere frühere Beobachtung ausgelöst, dass das Parkinson-Risiko bei Verwandten von Kindern mit Vici-Syndrom offenbar erhöht ist, nachdem unser Team am King’s College festgestellt hatte, dass EPG5 ein Auslöser dieser Erkrankung ist.
Unsere Arbeit zeigt, dass die Erforschung (ultra-)seltener Erkrankungen wie des Vici-Syndroms (von dem derzeit weniger als 10 Kinder in Großbritannien betroffen sind), obwohl sie selten als Priorität angesehen wird, wichtige Erkenntnisse über viel häufiger auftretende Erkrankungen liefern und erhebliche Vorteile für die öffentliche Gesundheit mit sich bringen kann. Das Verständnis der Ursachen dieser verheerenden und oft lebensverkürzenden Krankheiten ist für die Entwicklung von Therapien von entscheidender Bedeutung und bietet somit Hoffnung für Patienten und ihre Familien.“
„Wir sind von dieser Arbeit begeistert, weil sie zeigt, dass ein EPG5-Mangel beim Vici-Syndrom eine früh einsetzende Parkinson-ähnliche Erkrankung auslösen kann, wodurch eine Verbindung zwischen pädiatrischen und altersbedingten neurodegenerativen Pathologien hergestellt wird“, fügt Adam Antebi, Direktor am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, hinzu.
In der bislang größten Studie dieser Art analysierte das Wissenschaftlerteam klinische und genetische Daten von 211 Personen aus aller Welt mit seltenen Fehlern im EPG5-Gen. Sie fanden heraus, dass die Auswirkungen dieser genetischen Fehler umfassender und variabler sind als bisher bekannt – während bei einigen Personen vor oder kurz nach der Geburt lebensverkürzende Formen des Vici-Syndroms festgestellt wurden, zeigten andere viel mildere Symptome, darunter Verzögerungen in der Bewegung, Sprache und im Lernen.
Die Forscher entdeckten außerdem, dass einige der in die Studie einbezogenen Patienten im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter einen Zusammenbruch der Nervenzellen entwickelten, der zu Parkinson und Demenz führte. In einigen Fällen zeigten analysierte Gehirnscans eine zusätzliche Eisenansammlung im Gehirn, ein Merkmal anderer, eng verwandter neurologischer Entwicklungsstörungen.
Dr. Reza Maroofian, Co-Erstautor der Studie vom UCL Queen Square Institute of Neurology, sagte: „Unsere Ergebnisse verbinden eine Funktionsstörung von EPG5 mit der Parkinson-Krankheit und zeigen, wie neurologische Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen mechanistisch miteinander verbunden sein können, und ergänzen eine wachsende Liste solcher Erkrankungen. Diese Studie unterstreicht, wie Erkenntnisse aus seltenen pädiatrischen Hirnstörungen unser Verständnis von häufiger auftretenden neurodegenerativen Erkrankungen im Erwachsenenalter, wie Parkinson und Demenz, verbessern können.“
Das EPG5-Gen ist an einem wichtigen zellulären Prozess namens Autophagie beteiligt, bei dem die Zelle unerwünschte oder beschädigte Bestandteile abbaut und sie entweder zu neuen Teilen recycelt oder entsorgt. Das von EPG5 gebildete Protein ist an der letzten Stufe dieses Prozesses beteiligt – es bindet die zu entsorgenden Teile an die Abfallentsorgungseinheit der Zelle, damit sie aus der Zelle entfernt werden können.
Um die biologischen Grundlagen ihrer Erkenntnisse zu erforschen, verwendeten die Forschenden von Patienten stammende Zellen und Modellorganismen, darunter Mäuse und den winzigen Fadenwurm C. elegans, und führten Fehler in EPG5 ein. Diese Experimente zeigten, dass genetische Fehler in dem Gen die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, beschädigte Bestandteile aus der Zelle zu entfernen, was zur Ansammlung von Proteinen führt, die in engem Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stehen.
„Wir haben viel von Familien mit Patienten gelernt, die an dieser monogenen Erkrankung leiden, insbesondere hinsichtlich der Rolle von EPG5 für die Gesundheit der Nervenzellen im Alter“, sagt Hormos Dafsari, Co-Erstautor der Studie und Gastwissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns.
Professor Jungbluth, der auch als beratender Kinderneurologe am Evelina London Children’s Hospital, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, tätig ist, sagte: „Am Beispiel von EPG5 deuten unsere Ergebnisse auf ein lebenslanges Kontinuum von früh auftretenden neurologischen Entwicklungsstörungen und spät auftretenden neurodegenerativen Erkrankungen hin, genauer gesagt auf einen interessanten Zusammenhang zwischen abnormaler Nervenentwicklung und Degeneration, der mit dem gleichen grundlegenden zellulären Mechanismus verbunden ist, der bei verschiedenen Spezies erhalten bleibt.“ „
Dr. Manolis Fanto, Dozent für funktionelle Genomik am King’s College London und Mitautor der Studie, fügte hinzu: „Dieses Projekt unterstreicht die Bedeutung der Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschern und klinischen Neurowissenschaftlern, um die komplexen mechanistischen Folgen vererbter genetischer Erkrankungen in allen Lebensphasen aufzuklären.“
Die Studie liefert neue Erkenntnisse darüber, wie Fehler in der Autophagie eine Reihe von lebenslangen neurologischen Erkrankungen begünstigen können, und könnte den Weg für zukünftige Behandlungen ebnen, die auf diese gemeinsamen Krankheitsursachen abzielen.
