Neuer Wirkstoff reduziert Tumorvolumen im Mausmodell für aggressiven Lungenkrebs

Deltafluorine zeigt ersten Erfolg bei schwer behandelbarer Krebsform

Auf den Punkt gebracht

• Neuer Ansatz: Statt das schwer angreifbare Krebsprotein KRAS direkt zu blockieren, schaltet Deltafluorine ein Hilfsprotein aus, das KRAS unterstützt.
• Entwicklung im Labor: Wirkstoff wurde so konstruiert, dass er besonders fest und dauerhaft an sein Ziel bindet.
• Erster Erfolg im Tierversuch: In einem aggressiven Lungenkrebs-Mausmodell wurde das Tumorwachstum deutlich gebremst, und wichtige Wachstumssignale wurden gehemmt.

KRAS ist ein Protein in unseren Zellen, welches steuert, wann eine Zelle wachsen oder sich teilen soll. Mutationen im KRAS-Gen sind eine der häufigsten Auslöser für Krebs. Lange Zeit galt KRAS als mit Medikamenten kaum angreifbar. Für einige wenige Varianten gibt es mittlerweile Wirkstoffe, doch für die meisten fehlen gezielte Therapien.
Ein Forschungsteam am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund entwickelte deshalb einen neuen Ansatz: Statt KRAS selbst zu hemmen, greifen sie PDEδ an. Dieses Hilfsprotein bringt KRAS an den richtigen Ort in der Zellmembran, damit es seine Wachstumssignale weitergeben kann. Wird PDEδ ausgeschaltet, verliert KRAS einen entscheidenden Teil seiner Funktion.

Entwicklung von Deltafluorine

Um PDEδ wirksam zu blockieren, entwarfen die Forschenden Deltafluorine. Dieses fügt sich wie ein passender Schlüssel in PDEδ ein und bindet dauerhaft daran. Dadurch bleibt das Hilfsprotein zuverlässig ausgeschaltet. Außerdem ist Deltafluorine besonders stabil und wird in der Zelle nicht leicht abgebaut, was seine Wirkung verstärken kann.

Erfolgreicher Test im Mausmodell

Gemeinsam mit Forschenden am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns wurde Deltafluorine in einem besonders aggressiven Mausmodell für Lungenkrebs getestet. Dieser Krebs stammt von einer Mutation im KRAS-Gen und spricht kaum auf herkömmliche Chemotherapien an. Nach nur 21 Tagen Behandlung war das Tumorvolumen in CT-Analysen deutlich geringer als bei unbehandelten Tieren. Nun wurde das Gemeinschaftsprojekt der beiden Max-Planck-Institute in der Fachzeitschrift Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht.

Die Ergebnisse sind ein wichtiger erster Beweis, dass die Blockade von PDEδ mit Deltafluorine auch im lebenden Organismus das Wachstum von KRAS-getriebenen Tumoren bremsen kann. „Dass wir in diesem aggressiven Modell eine so deutliche Wirkung mit dem neuen Wirkstoff beobachten konnten, hat uns überrascht. Die Forschung steht am Anfang, aber das Ergebnis ist ein guter erster Schritt“, sagt Maxim Hützen, einer der Erstautoren der Studie. „Ermöglicht wurde dies durch unsere enge Zusammenarbeit mit den Serviceeinheiten Vergleichende Biologie, die uns bei den Behandlungen unterstützt hat, und Phänotypisierung, mit der wir die Methode zur hochauflösenden 3D-Messung der Tumore in der Mauslunge etabliert haben."

„Auf lange Sicht könnte dieser Ansatz eine neue Chance für aggressive Krebsarten sein, für die es nur wenige wirksame zielgerichtete Therapien gibt“, sagt Ron Jachimowicz, der die Studie leitete.