ABTEILUNG PARTRIDGE

Biologische Mechanismen des Alterns

Das Ziel der Abteilung Biologische Mechanismen des Alterns ist die Identifizierung evolutionär konservierter Eingriffe, wie bestimmter Diäten oder genetischer und pharmakologischer Interventionen, die die Gesundheit und Vitalität im Alter verbessern. Dazu benutzen wir sowohl die Taufliege Drosophila melanogaster als auch die Maus als Modelorganismen, mit dem Ziel der Entwicklung von präventiven Medikamenten die den Alterungsprozess selber beeinflussen und damit auch die Entstehung von altersbedingter Krankheiten unterdrücken.

Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist das sogenannten IIT(Insulin/IGF/ TOR) -Netzwerk, welches in den Zellen dazu dient den Nährstoffstatus des Körpers zu messen und den Stoffwechsel an den jeweiligen Bedarf anzupassen. Dieses Netzwerk ist für uns interessant, da eine erniedrigte Aktivität des IIT-Netzwerk, durch bestimmte Genmutationen, in vielen verschiedenen Organismen, wie z.B. der Bäckerhefe, dem Fadenwurm C. elegans, der Taufliege Drosophila und der Maus zu einer verlängerten Lebenszeit führt. Interessanterweise sind diese langlebigen Tiere auch gesünder im Alter und entwickeln weniger altersbedingte Krankheiten wie z.B. Krebs oder Demenz. Des weiteren gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Veränderungen im IIT-Netzwerk auch im Menschen mit einer längeren Lebenszeit assoziiert sind. In unserer Forschung versuchen wir daher die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die eine erniedrigte Aktivität des IIT-Netzwerkes die Gesundheit verbessert und z.B. vor Demenz schützen kann.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Untersuchung wie eine reduzierte Nahrungsaufnahme (Fachbegriff "Dietary Restriction", DR) zu einer verlängerten Lebenszeit führt. Eine DR Behandlung verlängert die Lebenszeit und verbessert die Gesundheit in verschiedensten Tieren, von der Taufliege bis hin zu Rhesusaffen. Auch im Menschen werden bestimmte Gesundheitsparameter durch DR positiv beeinflusst, allerdings ist es für viele Probanden schwierig die Ernährungseinschränkung langfristig durchzuhalten. Daher untersuchen wir die molekularen Mechanismen die den positiven Effekt von DR verursachen, mit dem langfristigen Ziel neue Wirkstoffe zu entwickeln die den Effekt von DR nachahmen ohne das man selber fasten muss. Hier interessiert uns sowohl welche Nahrungsbestandteile, z.B. Aminosäuren, den Effekt verursachen, als auch die molekularen Signalwege innerhalb der Zelle, die diese Nährstoffe erkennen und auch ob es langfristige epigenetische Effekte gibt (sogenanntes Gedächtnis der Diät) nach einem Diätwechsel.   

Das Alter selbst stellt den größten Risikofaktor für Krebs, Herzkreislauferkrankungen und verschiedene Demenzen dar. Wir benutzen die Taufliege Drosophila um neue Modelle zu entwickeln um die Mechanismen die altersbedingten neurodegenenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Frontotemporale Demenz und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) zugrunde liegen zu erforschen. Dabei interessiert uns unter anderem warum Alter der Hauptrisikofaktor für diese Erkrankungen ist und welche Ansätze geeignet sein können um diese zurzeit unheilbaren Erkrankungen zu therapieren.

Forschungsgebiete

Das Insulin/IGF/TOR Netzwerk und Altern

Die Lebenszeit und die Gesundheit im Alter kann in Labortieren durch genetische oder pharmakologische Eingriffe, die die Aktivität des IIT-Netzwerks reduzieren, verbessert werden. Allerdings bewirken diese Eingriffe zusätzlich zu den positiven Effekten noch häufig unerwünschte Nebeneffekten, wie z.B. eine verschlechterte Wundheilung oder eine verlangsamte Immunantwort. Des weiteren beeinflusst das  IIT-Netzwerk auch Wachstum, Fertilität, Stoffwechsel und die Reaktion auf bestimmte Stressfaktoren. Eines unserer Hauptziele ist daher sehr spezifische Eingriffe in das IIT-Netzwerk zu entwickeln, mit denen die Gesundheit positiv beeinflusst wird, aber keine oder nur sehr geringe Nebeneffekte auftreten. Wir untersuchen auch welche molekularen Mechanismen eine Rolle spielen und zu welcher Zeit während des Lebens eine Behandlung besonders sinnvoll ist.

Kürzlich fanden wir heraus, dass eine Reduktion im Ras-ERK-Signalweg die Lebensdauer von Fliegen verlängern kann.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:
Slack, C., Alic, N., Foley, A., Cabecinha, M., Hoddinott, M.P. & Partridge, L. 2015. The Ras-Erk-ETS signalling pathway is a drug target for longevity. Cell 162, 72-83.

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Zwei wichtige Fragen, die uns auf der molekularen Ebene interessieren sind: Wie wird die Genexpression in bestimmten Geweben durch eine reduzierte Aktivität des IIT-Netzwerks verändert und wie bewirken diese Veränderungen eine längere Lebenszeit bzw. eine verbesserte Gesundheit. Eine reduzierte Aktivität des IIT-Netzwerkes beeinflusst viele verschiedene Prozesse innerhalb der Zelle mit positiven und negativen Nebeneffekten. Diese sogenannten pleiotropen Effekte machen es schwierig die Prozesse zu identifizieren, die spezifisch für die Verlängerung der Lebenszeit ursächlich sind. Um dieses Problem zu umgehen haben wir zwei neue Fliegenmodelle entwickelt: (1) Eine Drosophila-Mutante, der drei Insulinpeptide fehlen und die dadurch sehr langlebig ist. Allerdings ist die Langlebigkeit dieser Fliegen abhängig von dem Vorhandensein eines intrazellulären symbiontischen Bakteriums, Wolbachia pipientis. Wolbachia beeinflusst nur die Lebenszeit, aber nicht die anderen Nebeneffekte. (2) In der zweiten Fliegenlinie sind die Zellen, die die Insulinpeptide sezernieren, genetisch entfernt, wodurch diese Fliegen langlebig sind. Die Langlebigkeit, aber nicht die anderen Nebeneffekte, dieser Fliegen ist abhängig von der Gegenwart des dFOXO Transkriptionsfaktors. Mit diesen zwei Modellen können wir spezifisch nach Unterschieden suchen, die nur die Langlebigkeit der Fliegen in Abhängigkeit vom IIT-Netzwerk beeinflussen.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:

Grönke, S., Clarke, D.-F., Broughton, S., Andrews, T.D. & Partridge, L. 2010. Molecular evolution and functional characterization of Drosophila insulin-like peptides. PLoS Genet. 6, e1000857.
Slack, C., Giannakou, M.E., Foley, A., Goss, M. & Partridge, L. 2011. dFOXO-independent effects of reduced insulin-like signaling in Drosophila. Aging Cell. 10, 735-748.

Forkheadbox-O (FoxO)-Transkriptionsfaktoren, die zelluläre Prozesse wie Apoptose und Autophagie als Reaktion auf Umwelteinflüsse kontrollieren, spielen eine wichtige Rolle im Alterungsprozess. FoxO-Faktoren sind nachgeschaltete Komponenten des IIT-Signalwegs und für die Verlängerung der Lebensdauer verschiedener Modellorganismen im Falle einer reduzierten Aktivität des IIT-Netzwerks von fundamentaler Bedeutung. Eine gewebespezifische Überexpression von FoxO in C. elegans (DAF-16) und Drosophila (dFOXO) ist ausreichend, um die Lebensdauer beider Organismen zu verlängern. Zudem wurden verschiedene Polymorphismen im humanen FoxO-Gen mit Langlebigkeit im Menschen assoziiert. In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle von FoxO-Transkriptionsfaktoren in der Alterung von Drosophila und Mäusen.


Ernährung und Gesundheit während des Alterns


Eine reduzierte Nahrungsaufnahme ohne Mangelernährung (Fachbegriff „Dietary Restriction“, DR), verbessert die Gesundheit im Alter und verlängert das Leben bei den meisten bis jetzt untersuchten Tierarten einschließlich Fliegen, Mäusen und Rhesusaffen. Eine DR-Behandlung schützt die Tiere dabei vor den meisten altersbedingten Erkrankungen  und dem Verlust der Vitalität im Alter. Eine Reduktion der Nahrungsaufnahme hat jedoch auch Nachteile, zum Beispiel eine schlechtere Wundheilung und eine höhere Anfälligkeit für Virusinfektionen. Wir untersuchen die  Mechanismen, die den gesundheitlichen Nutzen von DR bei Drosophila und Mäusen verursachen.

Sowohl bei Drosophila als auch bei Mäusen sind spezielle Nährstoffe und nicht so sehr die Gesamtkalorienzahl wichtig für die positiven Effekte von DR auf die Gesundheit. Dabei spielt der Proteingehalt der Diät eine wichtige Rolle und besonders essentielle Aminosäuren (EAA) sind bei Drosophila von entscheidender Bedeutung. Um dies weiter zu untersuchen haben wir eine chemisch definierte Diät für Drosophila entwickelt, die es uns ermöglicht, den Anteil aller Nährstoffe, z.B. der essentiellen Aminosäuren in der Diät genau einzustellen. Mittels dieser Diät konnten wir zeigen, dass eine Diät die genau auf das Exom, d.h. die Gesamtheit der exprimierten Gene der Fliege abgestimmt ist, optimale Effekte auf das Wachstum erzielt, aber dabei die Lebenszeit nicht negativ beeinflusst. Ähnliche Effekte konnten wir auch im Wachstum von Mäusen erzielen. Daher ist diese neu entwickelte "Exom-matched diet" evtl. in der Zukunft geeignet, auch für den Menschen neue, speziell an gewisse Bedürfnisse angepasste Diäten zu entwickeln. 

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:
Piper, M.D., Blanc, E., Leitão-Gonçalves, R., Yang, M., He, X., Linford, N.J., Hoddinott, M.P., Hopfen, C., Soultoukis, G.A., Niemeyer, C., Kerr, F., Pletcher, S.D., Ribeiro, C. & Partridge, L. 2014. A holidic medium for Drosophila melanogaster. Nat Methods. 11, 100-105.


Piper, M.D.W., Soultoukis, G.A., Blanc, E,, Mesaros, A., Herbert, S.L., Juricic, P., He, X., Atanassov, I., Salmonowicz. H., Yang, M., Simpson, S.J., Ribeiro, C. & Partridge, L. 2017. Matching dietary amino acid balance to the in silico-translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 25, 610-621. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117300955

Dieses Projekt wird in Zusammenarbeit mit Matthew Piper, Monash University, und Stephen Simpson, Sydney University, beide Australien, durchgeführt.

Wir untersuchen den Effekt einer reduzierten Nahrungsaufnahme, "Dietary Restriction" auf epigenetische Prozesse in Mäusen. Dabei interessiert uns in wieweit sich epigenetische Markierungen mit dem Alter verändern und ob diese Markierungen nach einer Diätumstellung langanhaltende Effekte auf Genexpression und Physiologie, also ein sogenanntes "epigenetisches Gedächnis" bewirken. Dieses Projekt führen wir in Kollaboration mit Professor Wolf Reik (Babraham Institute, UK) und Professor Andreas Beyer (CECAD, Universität zu Köln) durch.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsgebietes wurden bereits veröffentlicht:
Hahn, O., Grönke, S., Stubbs, T.M., Ficz, G., Hendrich, O., Krueger, F., Andrews, S., Zhang, Q., Wakelam, M.J., Beyer, A., Reik, W.& Partridge, L. 2017. Dietary restriction protects from age-associated DNA methylation and induces epigenetic reprogramming of lipid metabolism. Genome Biol. 18, 56.
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-017-1187-1


Altern und Neurodegeneration

Altern stellt den Hauptrisikofaktor für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Frontotemporale Demenz und Parkinson dar. Wir untersuchen mit Hilfe von Fliegenmodellen die molekularen Mechanismen, die für diese Erkrankungen verantwortlich sind . Dabei interessieren uns besonders die Alzheimer-Erkrankung (AD) und die Frontotemporale Demenz (FTD)/amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Außerdem erforschen wir die altersabhängige Abnahme der Schlafqualität in Fliegen, wie sie oft auch in Menschen auftritt.

Die Alzheimer Erkrankung ist durch  die  Ablagerung von Amyloid-β (Aβ)-Peptiden und Tau-Proteinen im Gehirn von betroffenen Patienten gekennzeichnet. Die Länge der Aβ-Peptide in den Amyloidablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten variiert dabei und die Länge hat einen Einfluss auf die Toxizität. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine spezifische Aβ Variante, Aβ43, in vitro eine hohe Präferenz zu Aggregieren aufweist und im Gehirn von Alzheimer-Patienten genauso häufig vorliegt wie das besser bekannte Aβ42. Wir haben die Fliege benutzt um die Neurotoxizität von humanem Aβ43 im Vergleich zu anderen Aβ-Peptiden in vivo zu untersuchen. Dazu wurde die Aβ-mRNA-Expression standardisiert und auf adulte Nervenzellen beschränkt. Die Aβ43-Peptide waren im Vergleich zu den normalerweise ungefährlichen Aβ40-Peptiden hoch giftig und wiesen eine starke Neigung zur Selbstaggregation auf. Aβ43-Peptide lösten zudem eine Aggregation von Aβ40 aus und wirkten toxisch. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Aβ43-Peptide auch im Menschen zur Pathologie der Alzheimer-Erkrankung beitragen.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:
Burnouf, S., Gorsky, M., Dols, J., Grönke, S., and Partridge, L. 2015. Aβ43 is neurotoxic and primes aggregation of Aβ40 in vivo. Acta Neuropathol. 130, 35-47.

Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit Eckhard und Eva-Maria Mandelkow, DZNE und Caesar, Bonn durchgeführt.


Bei der frontotemporalen Demenz (FTD) und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) handelt es sich um im Erwachsenenalter einsetzende, tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankungen für die es zurzeit keine Therapie gibt. Obwohl die beiden Erkrankungen auf den ersten Blick verschiedene Symptome aufweisen, konnte gezeigt werden, dass die genetischen Ursachen dieselben sind. Die häufigste genetische Ursache von ALS und FTD ist eine spezifische DNA Sequenz, ein GGGGCC-Hexanukleotid welches im ersten Intron des C9ORF72-Gens in vielen Wiederholungen vorliegt. Gesunde Menschen verfügen über bis zu 30 Kopien dieser DNA-Wiederholung, während ALS- und FTD-Patienten zwischen 400 und 4400 Kopien im C9ORF72-Gen aufweisen.

Drei Mechanismen, die für Toxizität der Hexanukleotid-Wiederholung ursächlich sein könnten, werden diskutiert: (1) Ein durch die DNA Wiederholungen verursachter Funktionsverlust des C9orf72-Gens, (2) toxische Sense- und/oder Antisense-Repeat-RNA-Moleküle, die von den DNA Wiederholungen exprimiert werden und RNA-Bindungsproteine binden und dadurch inaktivieren, oder (3) toxische Dipeptid-Repeat (DPR)-Proteine, die durch den Prozeß der nicht-ATG-vermittelte (RAN) Translation von den Sense- und Antisense-RNA Molekülen abgelesen werden.

Um zu untersuchen, ob die Repeat-RNA oder die  DPR Proteine toxisch wirken, haben wir drei verschiedene transgene Fliegenlinien generiert: (1) Fliegen, die die GGGGCC-Hexanukleotid-Expansion exprimieren, (2) Fliegen mit „nur-RNA“-Repeats, bei denen die Expression der toxischen DPR Proteine durch Einfügen von Stoppkodons verhindert wird und (3)  „nur-Protein“-Repeats, bei denen die Sequenz so verändert wurde, dass die DPR Proteine produziert werden, aber keine Repeat RNA vorliegt. Überexpression der GGGGCC-Repeats im Fliegenauge führten zu einer längenabhängigen Toxizität und einer drastisch verkürzten Lebensdauer bei Expression im adulten Nervensystem. Im Gegensatz dazu hatte die Überexpression der „RNA-only“-Repeats keine schädlichen Auswirkungen. Dies legt nahe, dass die Repeat-RNA selbst nicht toxisch ist. Interessanterweise führte eine Überexpression der argininreichen DPR-Proteine Glycin-Arginin (GR) und Prolin-Arginin (PR) zu schweren Augenschäden und einer verkürzten Lebensdauer, während die beiden neutralen DPR-Proteine Glycin-Alanin (GA) und Prolin-Alanin (PA) kaum oder gar keine Auswirkungen hatten. Dies legt nahe das argininreichen DPR-Proteine evtl. auch in FTD/ALS Patienten eine Rolle beim Absterben der Nervenzellen spielen.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:
Mizielinska, S., Grönke, S., Niccoli, T., Ridler, C.E., Clayton, E.L., Devoy, A., Moens, T., Norona, F.E., Woollacott, I.O., Pietrzyk, J., Cleverley, K., Nicoll, A.J., Pickering-Brown, S., Dols, J., Cabecinha, M., Hendrich, O., Fratta, P., Fisher, E.M., Partridge*, L. & Isaacs*, A.M. 2014. C9orf72 repeat expansions cause neurodegeneration in Drosophila through arginine-rich proteins. Science. 345, 1192-1194.

Schlafstörungen nehmen mit dem Alter zu und treten häufig auch im Kontext von neurodegenerativen Erkrankungen auf. Fliegen sind, genau wie der Mensch, tagsüber aktiv und schlafen nachts. Wie beim Menschen nimmt die Schlafqualität bei Fliegen mit dem Alter ab: Der Nachtschlaf wird durch Wachzeiten unterbrochen, die Dauer des Tagschlafes nimmt zu und gleichzeitig die des Nachtschlafes ab. Wir haben untersucht, ob Interventionen, die die Gesundheit im Alter verbessern auch die Qualität des Schlafs verbessern können. Fliegen mit Mutationen im IIT-Netzwerk hatten eine verbesserte Schlafqualität im Alter wobei der Tag- und Nachtschlaf durch ganz bestimmte Mechanismen beeinflusst wurde. Die Tagesaktivität wurde durch das adipokinetische Hormon, dFOXO sowie den oktopaminergen Signalweg kontrolliert, während der Nachtschlaf durch TOR und den Dopamin Signalweg  reguliert wurde. Interessanterweise konnte die  Abnahme der Schlafqualität in der Nacht bei alten Fliegen durch Füttern von Rapamycin verhindert werden.

Erste Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wurden bereits veröffentlicht:
Metaxakis, A., Tain, L.S., Grönke, S., Hendrich, O., Hinze, Y., Birras, U. & Partridge, L. 2014. Lowered Insulin Signalling Ameliorates Age-Related Sleep Fragmentation in Drosophila. PLoS Biol. 12, e1001824.

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