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Langfristig soll unsere Forschung den Weg dafür ebnen, dass Menschen gesünder Altern können. Um dieses Ziel zu erreichen, untersuchen unsere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die grundlegenden Mechanismen des Alterns an so genannten "Modellorganismen" - an Mäusen, Fliegen, Würmern und Fischen.

Mit kurzen "Forschungsgeschichten" möchten wir Ihnen Einblicke in unsere Arbeit geben. Dazu haben wir einige Ergebnisse ausgewählt, die bereits in wissenschaftlichen Journalen veröffentlicht worden sind. - Viel Spaß beim Lesen!

Abteilung Antebi | Molekulare Genetik des Alterns

In dieser Studie hat das Labor von Prof. Dr. Antebi analysiert, wie Entwicklungsprozesse im Rundwurm Caenorhabditis elegans zeitlich ablaufen und wie sie gesteuert werden. Dieser 1mm kleine Wurm lebt normalerweise im Erdboden und ist über die vergangenen Jahrzehnte zu einem häufig genutzten Modellorganismus nicht nur der Alternsforschung geworden. An ihm werden genetische und entwicklungsbiologische Aspekte untersucht.

Die Forschergruppe um Prof. Dr. Antebi hat ein ganz bestimmtest Gen des Wurms unter die Lupe genommen. Dieses Gen trägt den Bauplan für einen im Zellkern beheimateten Hormonrezeptor namens "DAF-12". Biochemisch betrachtet ist DAF-12 ein Protein. Proteine wiederum sind die "Arbeitspferde" in Lebewesen. Beispielsweise transportieren sie Stoffwechselprodukte, pumpen verschiedene Substanzen durch den Körper oder starten Prozesse. Das Protein DAF-12 nimmt die Arbeit auf, wenn es mit seinem Liganden Dafachronsäure eine Bindung eingeht. Die Bindung ermöglicht es DAF-12 nämlich, in seiner Funktion als "transkriptioneller Aktivator" die Herstellung ganz bestimmter kleiner RNAs anzustoßen. Diese so genannten microRNAs treten dann ihrerseits in Aktion und regulieren andere Gene, die im Entwicklungsprozess des Wurms eine Rolle spielen. Auf diese Weise kann das Protein DAF-12 ein spezielles Entwicklungsprogramm in Gang setzen.

Und was passiert umgekehrt, wenn DAF-12 keine Bindung mit Dafachronsäure eingeht? Das Gegenteil: Es werden keine microRNAs auf den Weg geschickt, da DAF-12 ohne seinen Liganden als "transkriptioneller Repressor" fungiert - und der Rundwurm erfährt einen Entwicklungsstopp.

 

 

Wie die Umwelt Entwicklungsprogramme beeinflussen kann

Die Erkenntnisse dieser Studie sind spannend, weil sie uns helfen, eine Ereigniskette von grundlegender Bedeutung zu verstehen: Umweltbedingungen werden wahrgenommen, in zelluläre Signale weiter verarbeitet und auf diese Weise in der Regulierung von Entwicklungsprozessen berücksichtigt. In der Studie war es so, dass ungünstige Umweltfaktoren wie eine verringerte Nahrungsaufnahme, höhere Temperaturen (27°C) und eine hohe "Bevölkerungsdichte" dazu geführt haben, dass DAF-12 keine Bindung mit seinem Liganden eingegangen ist und so die Entwicklung des Wurms zum Stillstand kam. 

Letztendlich beeinflussen also diese Ereignisse auf molekularer Ebene die korrekte und rechtzeitige Ausführung bestimmter Entwicklungsprogramme. Sie spielen eine Rolle, wenn es darum geht, ob ein Organismus von einem Entwicklungsstadium ins nächste übergeht oder aber im erreichten Stadium verharrt.

Im eben beschriebenen Prozess funktioniert DAF-12 demnach wie ein "molekularer Schalter", der bestimmte Gene im Wurm, die wichtig für seine Entwicklung sind, an- oder ausschaltet.

Dieses Konzept ist zugleich von großem allgemeinen Interesse. Es könnte uns eine universelle Wirkungsweise im Hinblick darauf zeigen, wie Entwicklungsprozesse in mehrzelligen Organismen reguliert werden. Beispielsweise wie eine korrekte anatomische und funktionale Entwicklung bestimmter Gewebe oder Organe bei Säugetieren oder beim Menschen erreicht wird.

In dieser Studie hat die Forschergruppe um Prof. Dr. Antebi im Rundwurm Caenorhabditis elegans  untersucht, wie die Moleküle der Gallensäure Schritt für Schritt zusammengesetzt werden. Am Ende könnte das genaue Wissen um diese Synthese und um die daran beteiligten Proteine es ermöglichen, in ähnliche Prozesse in höheren Organismen einzugreifen, auch mit pharmakologischen Mitteln. Anders gesagt: Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung könnten den Weg ebnen für neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten im Menschen.

Gallensäuren kennt man vor allem wegen ihrer Rolle beim Abbau von Fetten, die über die Nahrung aufgenommen werden. Sie können aber auch als wichtige Signalmoleküle fungieren. Dabei wirken die Gallensäuren über so genannte "Rezeptoren" im Zellkern: Die Gallensäuren gehen als "Ligand" eine Bindung mit ihrem entsprechenden Rezeptor ein, wodurch letztendlich bestimmte Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

Man kann sich die verschiedenen Akteure auf molekularer Ebene einfach vorstellen wie eine Gruppe von Arbeitern, die Hand in Hand zu Werke gehen. Jeder hat dabei seine eigene Aufgabe zu erfüllen und sagt dem jeweils nächsten, wann er an der Reihe ist. Am Ende wird dann das übergeordnete Ziel erreicht. In unserem Fall ist das eben die Aktivierung oder Herunterregulierung bestimmter Gene. Diese Art von Teamwork unter den Molekülen zur Regulierung von Zellfunktionen nennt man einen Signalweg.

Die Gallensäuren steuern Entwicklung und Langlebigkeit im Wurm

Der Rundwurm C. elegans ist ein häufig genutzter Modellorganismus in der Alternsforschung. In dem Wurm ist das "DAF-12" genannte Protein ein im Zellkern befindlicher Rezeptor für Gallensäuren, und eine bestimmte Unterklasse der Gallensäuren sind hier die "Dafachronsäuren" (DA). DA ist bekannt dafür, über die Regulierung bestimmter Gene die Entwicklung und Langlebigkeit von C. elegans zu steuern.

Wie genau die DA-Moleküle zusammengesetzt werden, ist jedoch noch nicht klar, ebenso wenig wie die exakte Rolle der an der Synthese beteiligten Enzyme. Also haben die Forscher um Prof. Dr. Antebi sich das Ganze genauer angeschaut.

Wie ein molekulares Team die Gallensäure zusammenbaut

Ganz allgemein ausgedrückt: Enzyme sind ebenfalls Proteine und haben im Organismus die Aufgabe, etwas zusammen zu setzen oder auseinander zu nehmen. Im Falle dieser Studie am Rundwurm haben die Enzyme grundsätzlich eine steuernde Funktion in biochemischen Prozessen, die für die DA-Synthese wichtig sind. Zum molekularen Team, das hier an der Arbeit ist, gehört auch eine im Wurm "DHS-16" genannte "3-Hydroxy Steroid Dehydrogenase". Hinter diesem langen Namen steckt ein Enzym des Wurms, das dem entsprechenden Protein in anderen Organismen sehr ähnelt, wie etwa dem in der Fliege oder der Maus. Im Rahmen unserer Studie hat das Enzym im Speziellen die Aufgabe, eine Hydroxy/Alcohol-Seitenkette (-OH) eines Zwischenproduktes der DA-Synthese zu einer Keto-Seitenkette (=O) zu reduzieren, siehe die Abbildung unten. - Dies ist jedoch nur einer von mehreren Schritten im Rahmen der DA-Synthese. Und unser Enzym mit dem langen Namen ist nur einer von mehreren "Arbeitern" in dem Team, das die Dafachronsäuren herstellt. Tatsächlich braucht es 3-4 Schritte und den Einsatz verschiedener Enzyme. Der ganze Prozess beginnt beim über die Nahrung aufgenommenen Cholesterin:

Was die Gruppe um Prof. Dr. Antebi hier über den Zusammenbau der Gallensäure-Moleküle herausgefunden hat, zeigt eine bemerkenswerte "evolutionäre Konservierung" im Vergleich zum entsprechenden Vorgang in Säugetieren. Anders ausgedrückt: Die in den Genen hinterlegte Anleitung für diese Synthese ist über Jahrmillionen in verschiedenen Lebewesen erhalten geblieben, obwohl deren Entwicklungsgeschichte sich vor langer Zeit getrennt hat. Damit könnten sich neue Möglichkeiten eröffnen, auf die Lebensspanne und den Cholesterinhaushalt auch dieser Tiere einzuwirken.

Abteilung Larsson | Mitochondriale Biologie

Gemeinsam mit einem Team der Universität Götheborg in Schweden und dem Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen ist es dem Labor von Prof. Dr. Larsson gelungen, das Erbgut der Mitochondrien hochauflösend im Nanobereich abzubilden. Ein Nanometer entspricht einem Millionstel Millimeter.

Mitochondrien werden oft als die "Kraftwerke der Zelle" bezeichnet, weil sie Energie in fast allen Zellen des Körpers produzieren. Durch ihre Abstammung von Bakterien verfügen sie über ein eigenes Erbgut, die mitochondriale DNA. In den Mitochondrien sind Erbgut und Proteine in Komplexen organisiert, den so genannten "mitochondrialen Nukleoiden". Diese können als punktförmige Strukturen unter dem Mikroskop sichtbar gemacht werden. Die Auflösungsgrenze herkömmlicher Lichtmikroskope liegt bei etwa 250 Nanometern. Damit gab es bisher keinen genaueren Einblick in die Struktur der Nukleoide - für das internationale Forscherteam ein Anreiz, mehr zu erreichen. Schließlich gelang es den Wissenschaftlern, diese Nano-Strukturen mit modernster, hochauflösender STED-Mikroskopie sichtbar zu machen.

Krankheiten verstehen, die über die Mitochondrien vererbt werden

In so verschiedenen Organismen wie Mensch, Maus, grüne Meerkatze und australischer Beutelratte entdeckten die Wissenschaftler mitochondriale Nukleoide. Mit durchschnittlich etwa 100 Nanometern sind diese weitaus kleiner als bisher angenommen. Die Forscher kombinierten die hochauflösende Mikroskopie mit molekularbiologischen Techniken und stellten fest, dass die meisten Nukleoide nur ein einziges Molekül des mitochondrialen Erbguts enthalten.

Diese fundamentalen Einblicke sind von besonderer Bedeutung für das Verständnis von Krankheiten, die mitochondrial vererbt werden, also von der Mutter auf die Kinder (die mitochondriale DNA wird immer nur von der Mutter an das Kind weitergegeben). Darüber hinaus ist seit längerem bekannt, dass ein Zusammenhang zwischen den "Kraftwerken" der Zelle und dem Altern besteht.

Abteilung Partridge | Biologische Mechanismen des Alterns

Forscher im Labor von Professor Partridge verfolgen einen pharmakologischen Ansatz zur Verzögerung des Alterns, mit der Fruchtfliege als Modellorganismus.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten ist bekannt, dass Mutationen in einem einzigen Gen ausreichend sein können, um bei Modellorganismen wie Hefe, Wurm, Fliege und Maus die Lebenszeit zu verlängern und die Gesundheit zu verbessern. Die betreffenden Gene gehören zu den Signalwegen der Zelle, die für die Nährstofferkennung wichtig sind. Dazu gehört auch der sogenannte "Target of Rapamycin" (TOR)-Signaltransduktionsweg.

Damit Menschen von diesen Erkenntnissen zur Genetik profitieren können, untersuchten Wissenschaftler unter der Anleitung von Prof. Dr. Linda Partridge anhand der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, ob Medikamente, die auf diesen Signalweg wirken, ähnlich positiv die Lebenszeit beeinflussen können wie die genetischen Manipulationen.

Rapamycin - ein Wirkstoff aus der Erde

Der untersuchte Wirkstoff Rapamycin wurde nach "RapaNui" benannt, dem ursprünglichem Namen der Osterinseln, denn dort wurde der Stoff in einer Bodenprobe als bakterielles Stoffwechselprodukt entdeckt. Die Bakterien geben Rapamycin in den Boden ab, um das Wachstum von Pilzen zu unterbinden, mit denen sie in Konkurrenz stehen - damit sie selbst so viele Nährstoffe wie möglich aufnehmen können.

Bei Fliegen verzögert Rapamycin das Altern

Interessanterweise leben Fliegen, die mit Rapamycin gefüttert werden, länger als Kontrollfliegen ohne Rapamycin. Der TOR-Signalweg hat viele wichtige Funktionen, deshalb mussten die Wissenschaftler herausfinden, welcher spezifische Mechanismus für den lebensverlängernden Effekt verantwortlich ist.

Der TOR-Signalweg fördert das Zellwachstum, wenn Nährstoffe in ausreichender Menge zur Verfügung stehen. Herrscht jedoch Nährstoffknappheit (oder ist der Signalweg durch Rapamycin gehemmt), dann unterbrechen die Zellen die energetisch aufwendige Synthese von Proteinen. Sie beginnen stattdessen, einen Teil ihrer eigenen Bestandteile abzubauen, also zu recyceln, um diese Stressperiode zu überleben. Diesen Prozess des zellulären Selbstabbaus nennt man Autophagie. Zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie gehört unter anderem, dass Autophagie notwendig ist, um die positiven Effekte von Rapamycin zu erzielen.

Ein weiteres Protein, das für den Anti-Ageing-Effekt von Rapamycin essentiell ist, ist die sogenannte S6-Kinase (S6K). Interessanterweise konnte bereits früher von Prof. Dr. Partridge und Prof. Dr. Dominic Withers gezeigt werden, dass Mäuse mit einer Mutation im entsprechenden S6K-Gen länger leben.

Warum sich die Forschung mit Fliegen auf Säugetiere übertragen lässt

Die kurze Lebenszeit von Fliegen ermöglicht es den Wissenschaftlern, die Mechanismen, durch die Rapamycin den Alterungsprozess verlangsamt, relativ schnell zu untersuchen. Der TOR-Signalweg ist evolutionär hoch konserviert. Daher ist die Forschung mit Fliegen sehr relevant und kann auch auf Säugetiere übertragen werden. In der Tat ist Rapamycin auch der erste Wirkstoff, der nachweislich die Lebenszeit von Mäusen verlängert.

Rapamycin wird auch schon als Medikament für Menschen eingesetzt, jedoch nicht als Anti-Ageing Medikament, sondern als Immunsuppressivum und in der Krebstherapie.

Das Altern ist ein Thema von großer gesellschaftlicher und wirtschaftlicher Bedeutung, weshalb große Anstrengungen unternommen werden, um den Alterungsprozess besser zu verstehen und zu beeinflussen. Laut der hier beschriebenen Studie sind Autophagie und das S6K-Protein vielversprechende Ansätze für eine pharmakologische Einflussnahme auf den Alterungsprozess -  mit dem Ziel, die Gesundheit älterer Menschen zu verbessern und das Auftreten altersbedingter Krankheiten zu verhindern.

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