Schwerpunkte

Fortschreitendes Alter ist ein wichtiger Risikofaktor für chronische Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Neurodegeneration. Die mittlere Lebenserwartung steigt konstant weiter an und unsere Gesellschaft steht vor massiven Herausforderungen durch die sozialen und wirtschaftlichen Kosten die durch diese Krankheiten entstehen. Daher sollten wir uns auf Ansätze konzentrieren, die Mechanismen identifizieren, die diese Morbidität komprimieren und dadurch zu einem gesunden Altern beitragen.

Die Genetik des gesunden Alterns und die Verlängerung der Lebenserwartung

Ein solcher Ansatz ist die Identifizierung der genetischen Mechanismen, die dem gesunden Altern und der verlängerten Lebensspanne des Menschen zugrunde liegen. Bisher konzentrierte sich die genetische Forschung zur Verlängerung der Lebensspanne beim Menschen vor allem auf häufige genetische Varianten (geringe Allelhäufigkeit >1%), die durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) nachgewiesen werden können. Wir und andere hatten jedoch nur begrenzten Erfolg bei der Identifizierung von genetischen Varianten, die mit diesem Merkmal assoziiert sind (PMID: 21418511; PMID: 24688116), selbst wenn man die meisten der weltweit verfügbaren genetischen Datensätze zur Langlebigkeit kombiniert (PMID: 31413261). Der einzige genetische Locus, der eine robuste, genomweite Bedeutung über viele Populationsstudien hinweg zeigt, ist das Apolipoprotein E (APOE), wobei die ApoE ε4 Variante mit einer frühen Mortalität und die ApoE ε2 Variante mit dem Überleben bis ins späte Alter assoziiert wird. Um die Aussagekraft unserer GWAS weiter zu erhöhen, kombinierten wir große GWAS unter Verwendung verschiedener altersbezogener Phänotypen (d.h. Gesundheitsspanne, elterliche Lebensdauer und verlängerte Lebensdauer) und identifizierten mehrere neue Loci, die mit gesundem Altern assoziiert sind (PMID: 32678081). Diese Loci werden nun in funktionellen Studien weitergeführt.

Eines der Hauptziele unserer Forschungsgruppe ist es, die Wirkung seltener proteinverändernder genetischer Varianten zu untersuchen, die mit Hilfe von Ganzgenom-Sequenzdaten langlebiger Individuen identifiziert wurden. Zu diesem Zweck verwenden wir das CRISPR/Cas9-System, um transgene Zelllinien und Tiere zu erzeugen, die die identifizierten Varianten in sich tragen. Anschließend messen wir in vitro (haploide embryonale Stammzellen der Maus) und in vivo (Mäuse und Fruchtfliegen) die Auswirkungen der genetischen Varianten auf die Funktion der Gene.

Biomarker des gesunden Alterns

Ein weiterer Ansatz zur Identifizierung von Mechanismen, die zum gesunden Altern beitragen, ist die Untersuchung von Biomarkern. Zu diesem Zweck haben wir zuvor verschiedene Serumparameter untersucht und Glukose, Insulin, Triglyzeride und Telomerlänge als potenzielle Biomarker des gesunden Alterns identifiziert (PMID: 24425829; PMID: 27374409). In unserer jüngsten Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen Metabolomik und voraussichtlichem Überleben und identifizierten einen Satz von 14 metabolischen Biomarkern, die die zukünftige Mortalität vorhersagen (PMID: 31431621). Der Nutzen dieser und der meisten anderen identifizierten Biomarker für die Anwendung in der Klinik muss jedoch noch genauer untersucht werden.

Ein weiteres Hauptziel unserer Forschungsgruppe ist daher die Etablierung neuartiger Studien über das menschliche Altern in Köln, um die Wirksamkeit bereits identifizierter Biomarker des gesunden Alterns, einschließlich der Marker, welche aus Studien in Tiermodellen stammenden, in klinischen Studien zu bestimmen.

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