Max-Planck-Forschungsgruppe Demetriades
Steuerung des Zellwachstums im gesunden Zustand und bei altersbedingten Erkrankungen
Da Nährstoffe die Bausteine für das Wachstum und die Vermehrung von Zellen sind, sorgen Erkennungsmechanismen dafür, dass Zellen nur dann wachsen, wenn alle notwendigen Bausteine vorhanden sind und alle Bedingungen optimal sind. Unsere Arbeit konzentriert sich auf die komplizierten molekularen und zellulären Mechanismen, die das Wachstum, den Stoffwechsel und die Sekretion von Zellen bei Hunger und Stress steuern, vor allem durch die Regulierung des TSC/mTOR-Signalweges. mTOR spielt eine entscheidende Rolle im Alterungsprozess und die Fehlregulation der Nährstoff Sensorik ist eines der Kennzeichen des Alterns. Daher untersuchen wir grundlegende Aspekte des Alterns und alternsbedingter Krankheiten.
Die mTOR-Kinase, als Teil des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1), ist der Hauptwachstumsregulator in Zellen. Sie fungiert als Sensor und molekularer Thermostat, der die Informationen aus dem zellulären Milieu mit den Wachstumseigenschaften der Zellen verbindet (siehe Fernandes & Demetriades, 2021 Front Aging). Eine Vielzahl von Informationen fließen in mTORC1 zusammen, um das Wachstum zu regulieren. Neben dem Zellwachstum beeinflusst die mTOR-Aktivität die meisten zellulären Funktionen und kann daher die Gesundheit, die Lebensspanne und die Alterung des Organismus beeinflussen. Besonders wichtig ist, dass Mutationen in vorgelagerten Komponenten des Weges, wie z. B. den Tumorsuppressorproteinen des Tuberous Sclerosis Complex (TSC), zu einer Hyperaktivierung von mTORC1 führen können und somit klinisch relevant sind.
Unsere Forschung beleuchtet bestehende und neuartige molekulare Mechanismen der Zellwachstumskontrolle, vor allem über die Regulierung von TSC/mTORC1, und zielt darauf ab, neuartige Komponenten und Regulatoren dieser Komplexe zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren, wobei wir uns auf ihre mögliche Anwendung als neue Ziele für die Arzneimittelentwicklung konzentrieren. Angesichts der Schlüsselrolle, die der TSC/mTOR-Signalkomplex bei praktisch allen zellulären Prozessen spielt, untersuchen wir das komplizierte Zusammenspiel zwischen Nährstoffsensorik, lysosomaler Funktion und Signalübertragung, Stoffwechsel, Proteinsekretion und dem extrazellulären Proteom.
Dazu kombinieren wir Hochdurchsatz-omics-Ansätze (funktionelle Genom-Screens, Proteomics, Metabolomics, Interaktom/Proximom-Analysen) mit modernster Molekularbiologie, Biochemie, Zellbiologie und hochauflösenden Mikroskopietechniken. Wir nutzen etablierte Zelllinien von Menschen und Mäusen, Krebszelllinien, patienteneigene Zellen sowie Mausmodelle, um evolutionär konservierte Prozesse zu identifizieren und zahlreiche grundlegende Fragen zu beantworten. Zusammengefasst ist unsere Vision zu verstehen:
- Wie Zellen die Verfügbarkeit von Nährstoffen in ihrer Umgebung wahrnehmen, um ihr Wachstum, ihren Stoffwechsel und andere Funktionen entsprechend anzupassen,
- wie die Fehlregulierung dieser zellulären Mechanismen zur Entstehung menschlicher Krankheiten und zum Alterungsprozess beiträgt, und
- wie wir pharmakologisch eingreifen können, um diese mTOR-bedingten Zustände zu beeinflussen.
Ausgewählte Publikationen
Malonyl-CoA is a conserved endogenous ATP-competitive mTORC1 inhibitor
Nicastro, R., Brohée, L., Alba, J., Nüchel, J., Figlia, G., Kipschull, S., Gollwitzer, P., Romero-Pozuelo, J., Fernandes, S.A., Lamprakis, A., Vanni, S., Teleman, A.A., De Virgilio, C., Demetriades, C.
(2023) Nat Cell Biol
A Rag GTPase dimer code defines the regulation of mTORC1 by amino acids
Gollwitzer, P., Grützmacher, N., Wilhelm, S., Kümmel, D., Demetriades, C.
(2022) Nat Cell Biol
An mTORC1-GRASP55 signaling axis controls unconventional secretion to reshape the extracellular proteome upon stress
Nuechel, J., Tauber, M., Nolte, J. L., Morgelin, M., Turk, C., Eckes, B., Demetriades, C., Plomann, M.
(2021) Mol Cell, 81, 16, 3275-3293
Lysosomal recruitment of TSC2 is a universal response to cellular stress
Demetriades C., Plescher M., and Teleman AA.,
(2016) Nature Communications; 7:10662.
Regulation of TORC1 in response to amino acid starvation via lysosomal recruitment of TSC2
Demetriades C., Doumpas N., and Teleman AA.,
(2014) Cell.; 156(4):786-99.
Highlights |
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2024 |
ERC Proof of Concept Grant
European Research Council, 2024-2025 |
2023 |
ANR-DFG Collaborative Research Grant (with Dr. Galli, INSERM Paris)
German Research Foundation (DFG) & French National Research Agency (ANR) |
2022 |
Research Unit FOR2722 Grant
German Research Foundation (DFG), 2022-2025 |
2019 |
Walther Flemming Award to Dr. Demetriades
German Society for Cell Biology (DGZ) |
2017 |
ERC Starting Grant
- Amino acid sensing and mTOR signaling
European Research Council, 2018-2023 |