Max-Planck-Forschungsgruppe Jachimowicz

Forschungsschwerpunkte

Wir identifizierten kürzlich eine wichtige UBQLN4-Mutation in Familien mit einem autosomal rezessiven Syndrom, das an Störungen der Genominstabilität erinnert und das wir als UBQLN4-Syndrom bezeichnet haben. Die betroffenen Patienten zeigen milde klinische Anzeichen einer vorzeitigen Alterung und typische Merkmale einer Genom-Instabilität. Wir fanden heraus, dass UBQLN4 mit ubiquityliertem MRE11 interagiert, um frühe Schritte der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) zu vermitteln. HRR hängt von einer 5'-3' Doppelstrangbruch (DSB) Endresektion ab, die durch die MRE11 Nuklease initiiert wird. Der Verlust von UBQLN4, wie wir ihn in diesem neuartigen Genom-Instabilitätssyndrom identifiziert haben, führt dazu, dass MRE11 am Chromatin verbleibt, welches eine unphysiologische HRR-Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo fördert. Indem wir RNA-Sequenzierungsdaten zusammen mit klinischen Daten von Krebspatienten untersuchten, beobachteten wir, dass die Expressionsniveaus von UBQLN4 bei zahlreichen aggressiven Krebsarten häufig erhöht sind. Die Bedeutung von UBQLN4 für die DNA-Reparatur wird durch die schalterähnliche Rolle unterstrichen, die UBQLN4 bei der Wahl des DSB-Reparaturweges einnimmt: Der Verlust von UBQLN4, wie er beim UBQLN4-Mangelsyndrom beobachtet wird, fördert die HRR, während die Überexpression von UBQLN4, wie sie bei aggressiven Krebserkrankungen beobachtet wird, die HRR anstelle der nicht-homologen Endverbindung (NHEJ) unterdrückt. In Übereinstimmung mit einem HRR-Defekt in diesen aggressiven Tumoren fanden wir heraus, dass UBQLN4-Überexpression mit PARP1-Inhibitor-Empfindlichkeit in vitro assoziiert ist und somit ein therapeutisches Fenster für die PARP1-Inhibitor-Behandlung in UBQLN4-überexprimierenden Tumoren bieten könnte.

Wir verwenden Proben von Patienten mit Mutationen, die die Erhaltung des Genoms beeinträchtigen, als Modell zur Untersuchung von DNA-Reparaturmechanismen. Dabei wollen wir verstehen:

1. Wie defekte DNA-Reparatur mit Alterung und Krebs zusammenhängt
   Das Auftreten von vorzeitiger Alterung und DNA-Reparaturdefekten in menschlichen Genom-Instabilitätssyndromen schafft eine einzigartige Gelegenheit, neue Komponenten von DNA-Reparaturwegen zu identifizieren und zu untersuchen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die neuartigen Genom-Instabilitätssyndromen zugrunde liegen, ermöglicht es uns, ihre entscheidende Rolle beim Altern, bei altersassoziierten Krankheiten und bei Krebs zu untersuchen.

2. Wie UBQLN4-Überexpression für eine gezielte Krebsbehandlung genutzt werden kann
   Es ist denkbar, dass die Überexpression von UBQLN4 in Krebszellen selektiert wird, da sie die effektive Bewältigung von endogenen DSBs erleichtert, einschließlich solcher, die während replikativem Stress auftreten. Diese weitgehend NHEJ-vermittelte, effektivere Reparatur von Doppelstrangbrüchen in UBQLN4-überexprimierenden Zellen schützt diese zwar vor akutem genotoxischem Stress, ist aber wahrscheinlich hoch mutagen, da NHEJ ein fehleranfälliger Mechanismus ist. Daher kann die NHEJ-getriebene Mutagenese auch in Krebszellen selektiert werden, da sie die Instabilität des Genoms und die onkogene Transformation weiter fördert. Wir untersuchen den Effekt der UBQLN4-Überexpression in vivo unter Verwendung von gentechnisch veränderten Mausmodellen und konzentrieren uns auf die Möglichkeit, DNA-Reparaturdefekte gezielt zu nutzen, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

3. Wie DNA-Reparaturdefekte genotypspezifische Schwachstellen im Mantelzell-Lymphom aufdecken
   Somatische Mutationen in ATM werden in ca. 50% der Mantelzell-Lymphom-Fälle beobachtet, aber bis heute gibt es keine gezielten Behandlungsmöglichkeiten für diesen wichtigen genetischen Subtyp. Innovative Behandlungen sind daher dringend erforderlich, insbesondere für die wachsende Population älterer Mantelzell-Lymphom-Patienten, die für intensivierte Therapien nicht in Frage kommen. Funktionell spielt ATM eine entscheidende Rolle für die DSB-Reparatur, und es gibt starke Hinweise darauf, dass ATM an der HRR-vermittelten DSB-Reparatur beteiligt ist. Allerdings wird bei ATM-defizienten Krebsarten eine Chemotherapie-Resistenz beobachtet, was darauf hinweist, dass DSBs in ATM-defizienten Tumoren repariert werden. Es ist wahrscheinlich, dass alternative, fehleranfällige DSB-Reparaturwege, wie NHEJ, den HRR-Defekt in ATM-defizienten Tumoren kompensieren. Durch die Identifizierung von Ersatz-DNA-Reparaturwegen in ATM-defizienten Mantelzell-Lymphomen wollen wir daher gezielte Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten identifizieren.

Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist es, Krankheitsmechanismen bei Patienten mit einem zugrunde liegenden Genom-Instabilitätssyndrom und DNA-Reparatur-defizienten Mantelzell-Lymphomen zu verstehen. Wir wollen neue therapeutische Ansätze identifizieren, die auf der DNA-Reparatur basieren. Die in diesem Forschungsprogramm entdeckten assoziierten molekularen Grundlagen tragen somit zu einem vertieften funktionellen Verständnis der Genomerhaltung und DNA-Reparatur im Kontext von Alterung und Krebs bei.