Forschung

Max-Planck-Forschungsgruppe Jachimowicz

In einem Forschungszweig haben wir kürzlich eine schädliche UBQLN4-Mutation in Familien mit einem autosomal rezessiven Syndrom identifiziert, das an Störungen der Genominstabilität erinnert und das wir als UBQLN4-Mangelsyndrom bezeichnet haben. Die betroffenen Patienten zeigen milde klinische Anzeichen einer vorzeitigen Alterung und typische Merkmale der Genominstabilität. Wir fanden heraus, dass UBQLN4 mit dem ubiquitylierten MRE11 interagiert, um frühe Schritte der Reparatur homologer Rekombination (HRR) zu vermitteln. Die HRR hängt von der Resektion eines 5'-3'-Doppelstrangbruchs (DSB) ab, die durch die Nuklease MRE11 eingeleitet wird. Der Verlust von UBQLN4, wie wir ihn bei diesem neuartigen Genom-Instabilitätssyndrom festgestellt haben, führt zu einer Chromatin-Retention von MRE11, die eine unphysiologische HRR-Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo fördert. Bei der Untersuchung von RNA-Sequenzierungsdaten zusammen mit klinischen Daten von Krebspatienten haben wir festgestellt, dass die Expressionswerte von UBQLN4 bei zahlreichen aggressiven Krebsarten häufig erhöht sind. Die Bedeutung von UBQLN4 für die DNA-Reparatur wird durch die schalterähnliche Rolle unterstrichen, die UBQLN4 bei der Wahl des DSB-Reparaturweges einnimmt: Der Verlust von UBQLN4, wie er beim UBQLN4-Mangelsyndrom beobachtet wird, fördert die HRR, während die Überexpression von UBQLN4, wie sie bei aggressiven Krebserkrankungen beobachtet wird, die HRR anstelle der nicht-homologen Endverbindung (NHEJ) unterdrückt. Im Einklang mit einem HRR-Defekt in diesen aggressiven Tumoren fanden wir heraus, dass die Überexpression von UBQLN4 mit der Sensitivität von PARP1-Inhibitoren in vitro verbunden ist und somit ein therapeutisches Fenster für die Behandlung mit PARP1-Inhibitoren in UBQLN4-überexprimierenden Tumoren bieten könnte. Anhand von Patienten mit Mutationen, die sich auf die Erhaltung des Genoms auswirken, wollen wir die Mechanismen der DNA-Reparatur untersuchen und verstehen:

1. Wie eine defekte DNA-Reparatur die Alterungs- und Krebsmechanismen neu verknüpft
   Das Auftreten von vorzeitiger Alterung und DNA-Reparaturdefekten bei Syndromen menschlicher Genominstabilität bietet eine einzigartige Gelegenheit, neue Komponenten von DNA-Reparaturwegen zu identifizieren und zu untersuchen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die neuartigen Genominstabilitätssyndromen zugrunde liegen, ermöglicht es uns, ihre entscheidende Rolle beim Altern, bei altersassoziierten Krankheiten und bei Krebs zu untersuchen.

2. Wie die Überexpression von UBQLN4 für eine gezielte Krebsbehandlung genutzt werden kann
   Es ist denkbar, dass die Überexpression von UBQLN4 in Krebszellen selektiert wird, da sie die effektive Bewältigung endogener DSBs erleichtert, einschließlich solcher, die während des replikativen Stresses auftreten. Diese weitgehend NHEJ-vermittelte, effektivere DSB-Versiegelung in UBQLN4-überexprimierenden Zellen schützt sie zwar vor akutem genotoxischem Stress, ist aber wahrscheinlich hoch mutagen, da NHEJ ein fehleranfälliger Mechanismus ist. Daher könnte die NHEJ-getriebene Mutagenese auch in Krebszellen bevorzugt werden, da sie die Instabilität des Genoms und die onkogene Transformation weiter fördert. Wir untersuchen die Auswirkungen der Überexpression von UBQLN4 in vivo in gentechnisch veränderten Mausmodellen und konzentrieren uns auf die Möglichkeit, DNA-Reparaturdefekte gezielt zu behandeln, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

3. Wie DNA-Reparaturdefekte genotypspezifische Schwachstellen im Mantelzell-Lymphom aufdecken
   Somatische Mutationen in ATM werden in etwa 50 % der Fälle von Mantelzell-Lymphomen beobachtet, aber bis heute gibt es keine gezielten Behandlungsmöglichkeiten für diesen wichtigen genetischen Subtyp. Innovative Behandlungen sind daher dringend erforderlich, insbesondere für die wachsende Zahl älterer Mantelzell-Lymphom-Patienten, die für intensivierte Therapien nicht in Frage kommen. Funktionell spielt ATM eine entscheidende Rolle bei der DSB-Reparatur, und es gibt deutliche Hinweise darauf, dass ATM an der HRR-vermittelten DSB-Reparatur beteiligt ist. Allerdings wird bei ATM-defizienten Krebsarten eine Chemotherapie-Resistenz beobachtet, was darauf hindeutet, dass DSBs in ATM-defizienten Tumoren repariert werden. Es ist wahrscheinlich, dass alternative, fehleranfällige DSB-Reparaturwege wie NHEJ den HRR-Defekt in ATM-defizienten Tumoren kompensieren. Durch die Identifizierung von Ersatz-DNA-Reparaturwegen in ATM-defizienten Mantelzell-Lymphomen wollen wir daher gezielte Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten finden.

Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist es, die Krankheitsmechanismen bei Patienten mit einem zugrundeliegenden Genom-Instabilitätssyndrom und einem DNA-Reparaturdefekt im Mantelzell-Lymphom zu verstehen. Wir sind bestrebt, neue therapeutische Ansätze auf der Grundlage der DNA-Reparatur zu identifizieren. Die in diesem Forschungsprogramm entdeckten assoziierten molekularen Ursachen tragen somit zu einem vertieften funktionellen Verständnis der Genomerhaltung und der DNA-Reparatur im Zusammenhang mit Alterung und Krebs bei.