Max-Planck-Forschungsgruppe Tessarz

Chromatin und Alterung

Chromatin besteht aus DNA und Proteinen und ist im Zellkern zu finden. Wir wollen verstehen, wie die Architektur des Chromatins die Genexpression, also die Aktivität von Genen, regulieren kann. Insbesondere wollen wir aufklären, wie altersbedingte Veränderungen im Epigenom die Transkription und letztlich die Entscheidungen über das Zellschicksal beeinflussen. In den letzten Jahren hat uns die Verbindung anderer zellulärer Wege mit epigenetischen Mechanismen fasziniert und wir haben unsere Forschung erweitert, um den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und Kommunikation zwischen Organellen auf die Chromatinstruktur zu untersuchen. Zu diesem Zweck kombinieren wir mechanistische Ansätze in der Bäckerhefe S. cerevisiae und etablierten Zellkultursystemen mit der Analyse von Primärzellen und Geweben unter Verwendung von Biochemie, Zellbiologie und einer Vielzahl modernster Deep Sequencing-Technologien.

Ausgewählte Projekte

[Translate to Deutsch:] Chromatin-mediated regulation of gene expression

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We recently identified a histone modification (glutamine methylation of histone H2A at glutamine 105) that is exclusively associated with the function of RNA polymerase I. This modification regulates association of rDNA accessibility by inhibiting binding of the histone chaperone FACT, which leads to decreased incorporation of H2A into the rDNA locus (Tessarz et al., 2014). We followed up on this work and identified specific readers of this modification that are connected to ribosome assembly, rRNA processing and sensing of metabolic states. Interestingly, methylation of H2AQ105me depends on another histone modification, acetylation of lysine 56 in histone H3, a modification that has – among others – been associated with rRNA transcription. This line of research also led to the identification of a very interesting cellular crosstalk. Mutations in H3K56 lead to changes in nascent RNA transcription, while steady-state RNA levels are virtually unaffected. Using a genome-wide screen for genetic interactors of H3K56A, we identified the RNA-binding protein Puf5. We could show that Puf5 can either stabilise or degrade transcripts in a context-dependent manner and maintain proper mRNA levels connecting chromatin-mediated regulation of nascent transcription with mRNA degradation pathways (Kochan et al., 2020). Next to our work on histone modification and their role in regulating gene expression, we are also very interested in understanding how chromatin architecture can directly regulate transcription. One example is our work on the histone chaperone FACT and how it regulates access to promoters. In embryonic ES cells, FACT inhibits antisense transcription by maintaining the -1 nucleosome and thus, restrict access to the promoter (Mylonas et al., 2018).  Currently, we are extending this work to understand how chromatin architecture and transcription regulation are connected in the context of ageing.

 

Verbindung von Stoffwechsel und Epigenom

Zentrale Metabolite wie Acetyl-CoA, S-Adenosylmethionin oder das NAD/NADH-Verhältnis sind eng mit epigenetischen Reaktionen verknüpft, da sie als Substrate oder Cofaktoren für Enzyme dienen, die Histone und DNA modifizieren. Umgekehrt steht auch die Induktion oder Repression von Stoffwechselenzymen unter epigenetischer Kontrolle. Da das Altern mit Veränderungen sowohl im Stoffwechsel als auch im Epigenom einhergeht, möchten wir verstehen, wie die Verbindung zwischen diesen beiden essentiellen zellulären Wegen beeinflusst wird. Wir verwenden mesenchymale Stammzellen (MSCs), die aus dem Endosteum von Mäusen stammen, um dieses Zusammenspiel zu untersuchen. MSCs sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Integrität des Knochens, sind aber auch essentiell für die Hämatopoese und spielen somit eine kritische Rolle während des Alterungsprozesses. Aus früheren Arbeiten wissen wir, dass sich MSCs in Chondrozyten, Osteoblasten und Adipozyten differenzieren können, um Knochen, Knorpel und Fett im Knochen zu regenerieren. Mit zunehmendem Alter wird diese Differenzierung jedoch in Richtung der adipogenen Linie verzerrt. Wir konnten zeigen, dass diese Defekte in der Osteogenese von altersassoziierten Veränderungen im Chromatin ausgehen, die auf Veränderungen der Histon-Acetylierungszustände in gealterten MSCs zurückzuführen sind (Pouikli et al., 2020). Diese Veränderung der Histon-Acetylierung ist eine Folge des beeinträchtigten Acetyl-CoA-Exports aus den Mitochondrien ins Zytoplasma aufgrund geringerer Spiegel des für diese Reaktion verantwortlichen Transporters (CiC). Wir konnten zeigen, dass die Abnahme von CiC von einer Zunahme der mitochondrialen Qualitätskontrollmechanismen abhängt, die zu einer höheren Umsatzrate des Transporters in gealterten Zellen führen. Auffallend ist, dass die Umgehung des Acetyl-CoA-Exports durch die Supplementierung des Mediums mit Acetat die Histon-Acetylierung und die osteogene Differenzierungsfähigkeit gealterter MSCs wiederherstellt, was das metabolisch-epigenetische Zusammenspiel in den Mittelpunkt der Differenzierungsveränderungen stellt. Zusammen mit Arbeiten aus anderen Laboren zeigt dies, dass Eingriffe auf epigenetischer Ebene ein Weg zur zellulären Verjüngung sein könnten.

 

Epigenetische Heterogenität

Ein Merkmal der Alterung ist eine Zunahme des biologischen Rauschens in vielen Geweben. Um dies auf der Ebene des Chromatins zu untersuchen und um zu verstehen, ob alle Zellen in unseren Geweben in gleicher Weise betroffen sind, setzen wir epigenomische Einzelzellkartierungen ein. Darüber hinaus wollen wir verstehen, ob das potentielle Rauschen in in vitro Systemen erhalten werden kann. Um dieses potenzielle Phänomen des epigenetischen Gedächtnisses zu untersuchen, verwenden wir organoide Systeme, die wir direkt aus gealtertem Gewebe aufbauen.

 

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