Bei C. elegans wurden die meisten der evolutionär konservierten Signalwege, die die Lebensdauer in der adulten Phase regulieren, zuerst aufgrund ihrer Auswirkung auf die Ausbildung eines langlebigen Larvenstadiums, der so genannten Dauer-Diapause, identifiziert, in welche die Tiere unter widrigen Umweltbedingungen eintreten. Endokrine Signalwege spielen bei der Modulation und zeitlichen Kontrolle dieses Entwicklungsstadiums eine wesentliche Rolle, wie z. B. Steroidhormon- sowie die Insulin-/IGF- und TGF-b-Signalwege. Unsere Arbeitsgruppe konzentriert sich besonders darauf herauszufinden, wie Steroidhormone und der Insulin-/IGF-Signalweg die Lebensdauer koordinieren bzw. Langlebigkeit hervorrufen. Dabei spielt z. B. DAF-12 eine wichtige Rolle, ein Transkriptionsfaktor des Steroid-Rezeptor-Typs, der eng mit den Vitamin D-, Leber X- und Farnesoid X-Rezeptoren der Vertebraten verwandt ist. Wie bei seinen Verwandten in den Wirbeltieren wird auch die transkriptionale Aktivität von DAF-12 durch gallensäureähnliche Steroide eingeschaltet, die in diesem Fall Dafachronsäuren (DA) genannt werden. Genetische und molekulare Untersuchungen ergeben ein Modell, in dem diese unter vorteilhaften Umweltbedingungen vom Nervensystem erkannt werden. Über eine Signalkaskade wird dann eine Aktivierung des Insulin-/IGF- und TGF-b-Signalwegs erreicht, gleichzeitig werden die DA-Produktion und DAF-12-Aktivierung stimuliert. Folglich entwickeln sich die Würmer normal vom Ei durch ihre vier Larvenstadien zum erwachsenen Organismus, wobei am Ende die Reifung des adulten Tieres und eine relative Kurzlebigkeit bzw. normale Lebensspanne steht. Umgekehrt werden die endokrinen Systeme unter widrigen Umweltbedingungen deaktiviert und der freie, nicht ligandengebundene DAF-12-Rezeptor legt in Abwesenheit von DA den Eintritt in die Phase der Dauer-Diapause, die Arretierung des Organismus und die verlängerte Lebensdauer fest.

Interessanterweise hat sich das DA-/DAF-12-Modul in parasitären Nematoden erhalten; deren infektiöses Stadium entspricht dem Dauerstadium von C. elegans. Allerdings brachte die Untersuchung dieser Signalwege nicht nur Einsicht in die Biologie des Alterns, sondern hat eventuell auch therapeutisches Potential bei der Behandlung pathogener Nematoden. Mit Hilfe einer Kombination aus Genetik und Biochemie decken wir die einzelnen Schritte der Biosynthese der Dafachronsäuren auf und analysieren gleichzeitig die Regulierung dieser Biosyntheseabschnitte durch physiologische Signalwege und Umweltfaktoren. Das Ganze wird nochmals durch differentielle Regulationen im Verlauf der festgelegten Entwicklungsstadien des Wurms kompliziert und erhöht dadurch die Komplexität unserer benötigten Analysemethodik. Daneben setzen wir die genetische Aufschlüsselung der Entscheidung für den Eintritt in die Dauer-Diapause fort, um neuartige, molekulare Signalwege zu identifizieren, welche die Lebensdauer verlängern können.

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