MAX-PLANCK-FORSCHUNGSGRUPPE DEMETRIADES

Unser Labor möchte verstehen, wie Zellen ihr Wachstum in einem gesunden bzw. kranken Organismus steuern. Als Teil der mTOR-Komplexe 1 (mTORC1) und 2 (mTORC2) ist Target of Rapamycin (mTOR) einer der beherrschenden Wachstumsregulatoren. Darüber hinaus fungiert mTORC1 nicht als „AN/AUS-Schalter”, sondern vielmehr als fein abgestimmter Rheostat; quantitative Fluktuationen der mTORC1-Aktivität sind für die Beurteilung des zellulären Stoffwechsel- und damit Wachstumsprogramms von entscheidender Bedeutung. Der unmittelbar vorgeschaltete mTORC1-Aktivator ist die kleine GTPase Rheb, deren Aktivität wiederum von dem inhibitorischen TSC-Komplex reguliert wird.

Die Hyperaktivierung von mTORC1 – hauptsächlich ausgelöst durch Mutationen in seinen vorgeschalteten Regulatoren wie zum Beispiel TSC – ist von klinischer Relevanz und ein häufig auftretendes Merkmal der meisten Krebsarten. Darüber hinaus besteht ein Zusammenhang zwischen einer gestörten mTOR-Aktivität und der normalen Alterung, der Lebensdauer und der  Lebensspanne, während der ein Organismus gesund  altert. Die Schwächung des Immunsystems, Muskelatrophie sowie das Einsetzen und Fortschreiten verschiedener altersbedingter metabolischer (Diabetes) und neurologischer Erkrankungen (Verschlechterung der Kognition, Alzheimer-Erkrankung) werden zumindest teilweise durch eine Dysregulierung der mTOR-Funktion ausgelöst. Dementsprechend wird aktuell eine Reihe pharmakologischer Inhibitoren, deren Targets Komponenten des mTOR-Netzwerkes sind, zur Behandlung mTOR-bedingter Erkrankungen in der klinischen Praxis angewendet.

Zur Regulierung des Wachstums laufen in mTORC zahlreiche eingehende Informationen zusammen, was die Bedeutung von mTORC1 für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase unterstreicht. Nährstoffe, Energie und Wachstumsfaktoren aktivieren mTORC1, wohingegen verschiedene Stressfaktoren seine Aktivität stark inhibieren. Bemerkenswerterweise haben praktisch alle vorgeschalteten Stimuli mittels TSC Einfluss auf das mTORC1-Aktivitätssignal. Trotz der Bedeutung dieses Komplexes für die mTORC1-Regulierung waren die zellulären Mechanismen, mit deren Hilfe die vorgeschalteten Signale zur Steuerung seiner Funktion integriert werden, bis vor kurzem größtenteils unbekannt.

Die Verfügbarkeit von Nährstoffen wie zum Beispiel Aminosäuren ist eine Voraussetzung für das Zellwachstum und damit ein robuster Regulator der mTORC1-Aktivität. Unsere früheren Forschungsarbeiten haben die zellulären und molekularen Mechanismen aufgezeigt, anhand derer mTORC1 als Antwort auf eine Aminosäureverknappung deaktiviert wird. Fehlen den Zellen Aminosäuren, erfolgt eine rasche TSC-Rekrutierung auf der lysosomalen Oberfläche, damit dieser Komplex auf sein Target Rheb wirken und damit die mTORC1-Lokalisation und -Aktivität beeinflussen kann. Wir konnten auf diese Weise zeigen, dass TSC Teil des Aminosäuren erkennenden Signalweges ist und die Aminosäureverknappung mTORC1 mittels Veränderungen der subzellulären Lokalisation von TSC deaktiviert [siehe Demetriades et al., 2014]. In einer Folgestudie konnten wir zeigen, dass die lysosomale Relokalisation von TSC eine universelle Reaktion auf zellulären Stress darstellt; ein einzelner, auf eine Zelle wirkender Stressreiz genügt, um die lysosomale Rekrutierung von TSC voranzutreiben und damit mTORC1 zu inhibieren [siehe Demetriades et al., 2016]. Daher ist der Boolesche Operator für die lysosomale TSC-Relokalisation als Antwort auf verschiedene Stimuli der „ODER“-Operator. Auf diese Weise stellen die Zellen sicher, dass mTORC1 unter ungünstigen Bedingungen deaktiviert wird, um das Wachstum zu beenden und so eine metabolische Katastrophe und letztendlich den Zelltod zu verhindern. Ein wichtiger, jedoch kaum verstandener Stressreiz ist hyperosmotischer Stress. Dementsprechend konzentrierten wir uns auch auf die Signalereignisse, anhand derer Osmostress mTORC1 deaktiviert, und erforschten den gesamten Signalweg, der mehrere Kinasen einschließt, die Auswirkungen auf TSC2 haben und seine Lokalisation regulieren [siehe Demetriades et al., 2015]. Darüber hinaus zeigten diese Projekte die qualitativen und quantitativen Aspekte der mechanistischen Integration verschiedener vorgeschalteter Stimuli zur  räumlichen und zeitlichen Regulierung des Zellwachstums auf.

In einem davon unabhängigen Ansatz versuchten wir zuvor neuartige Mediatoren der Aminosäuresignale an mTORC1 zu identifizieren. Gemeinsam mit dem Labor von Aurelio Teleman vom DKFZ in Heidelberg führten wir genomübergreifende RNAi-Screens durch und entwickelten quantitative Assays zur Messung der mTORC1-Aktivität in den Lysaten von Knockdown-Zellen für jedes Gen. Dabei wurde die Funktion, die der Translationsinitiierungsfaktor eIF4A, unabhängig von seiner Rolle bei der allgemeinen Translation, als konservierter mTOR-Inhibitor bei der Antwort auf eine Aminosäureverknappung hat, deutlich. Diese neuartige Funktion von eIF4A bei der mTORC1-Regulierung wurde durch zahlreiche unabhängige Assays bestätigt und schloss nachweislich TSC2 ein. Darüber hinaus offenbarte diese Studie eine Rückkopplungsschleife, anhand derer bestimmte Komponenten der Translationsmachinerie die Verfügbarkeit von Aminosäuren wahrnehmen, um die mTORC1-Aktivität zu regulieren [siehe Tsokanos et al, 2016].

Unser aktuelles Projekt, in dem wir an unsere früheren Resultate anknüpfen, soll Licht auf die molekularen Mechanismen zur Steuerung des Zellwachstums und zur Regulierung der TSC/mTOR-Achse werfen; es deckt daher wichtige Aspekte sowohl der Grundlagenforschung als auch der translationalen Forschung ab. Schlussendlich werden neue Drug Targets zur Arzneimittelentwicklung zum Arsenal gegen mTOR-bedingte Erkrankungen  hinzugefügt.

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