Max-Planck-Forschungsgruppe Graef

Autophagie und Zellalterung

Das Altern wird als eine allgemeine Abnahme der Funktionsfähigkeit der Zelle im Laufe der Zeit beschrieben. Um ihre Funktionen aufrecht zu erhalten, haben eukaryotische Zellen zahlreiche molekulare Überwachungs- und Qualitätskontrollsysteme entwickelt, die dysfunktionale Komponenten erkennen, entfernen und ersetzen. Dennoch kann man beobachten, dass sich Zellfunktionen während der Lebensdauer einer Zelle verschlechtern, was darauf hindeutet, dass die Kapazität zellulären Qualitätskontrollsysteme, Schädigungen entgegenzuwirken, begrenzt ist. Die Akkumulierung von Schädigungen können wiederum die Funktionsfähigkeit dieser Qualitätskontrollsysteme herabsetzen, was einen fortschreitenden Verlust der Zellgesundheit in einer Art Teufelskreis zur Folge haben kann. Ein umfassenderes Verständnis der Limitierungen von Qualitätskontrollsystemen und in wieweit sie selbst von intakter Zellfunktion abhängig sind, könnte Ansatzpunkte aufzeigen, um neuartige Ziele für die therapeutische Intervention zu identifizieren und langfristig zur Verbesserung und Verlängerung der gesunden Lebensspanne beizutragen.

Die Autophagie stellt ein zentrales, evolutiv konserviertes System für die Qualitätskontrolle und Stressantwort dar. Mittels der Autophagie können Zellen Teile ihres eigenen Zytoplasmas abbauen, um Stressbedingungen, die zum Beispiel durch Nährstoffmangel oder Zellschädigung verursacht wurden, entgegenzuwirken. Defekte in der Autophagie stehen mit der Entstehung einer Vielzahl menschlicher Erkrankungen sowie dem Altern in Zusammenhang. Es gibt Hinweise darauf, dass sich eine erhöhte Autophagie positiv und eine reduzierte Autophagie negative auf die Lebensdauer auswirkt. Bemerkenswerter Weise nimmt die Fähigkeit der Zelle, Autophagie durchzuführen, mit dem Alter ab. Ein umfangreiches Verständnis der grundlegenden zellulären Mechanismen und Regulation der Autophagie könnte daher neue Möglichkeiten für die therapeutische Intervention eröffnen.

Ein Kennzeichen der Autophagie ist die de novo Biogenese von Doppelmembranvesikeln, sogenannten Autophagosomen (Abb. 1). Angeregt durch die konzertierte Aktion einer komplexen zentralen Autophagie-Maschinerie und einer Reihe zellulärer Prozesse umfassen Autophagosomen während ihrer Ausformung zytoplasmatische Fracht unterschiedlicher Größe und Beschaffenheit und transportieren sie für den lysosomalen oder vakuolären Abbau und die Wiederverwertung. Zellen müssen den Grad der Autophagie sorgfältig an ihre aktuellen Bedürfnissen anpassen. Wir fangen jedoch gerade erst an, zu verstehen, wie Zellen die Vielzahl von Informationen über ihren metabolischen und funktionellen Zustand verarbeiten, um eine Stress-angepasste Autophagie-Antwort auszulösen.

Unser Labor möchte die Zusammenhänge zwischen der Autophagie und dem Alterungsprozess auf zellulärer Ebene verstehen. Zu diesem Zweck umfassen unsere vier übergeordneten Ziele (1) die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die für den zentralen Prozess der Autophagie und seine Stress-spezifischen Adaptionen erforderlich sind, (2) das systemübergreifende Verständnis der kontextabhängigen Anforderungen an Zellfunktionen bei der Aufrechterhaltung der Autophagie-Kapazität, (3) die Entwicklung eines vollständigen Bildes der Mechanismen der Zellalterung und (4) die Bestimmung wie Veränderungen der Zellfunktion und der Autophagie während des Alterns zusammenhängen. Um diese Ziele zu erreichen, wenden wir zur Untersuchung von Hefe- und Säugetierzellen einen breiten interdisziplinären Ansatz an, der Biochemie, Proteomik, Zell- und Synthesebiologie, funktionelle Genomik und systemübergreifende vollautomatisierte Hochdurchsatzsysteme umfasst.

Drittmittel-Projekte

  • 2016-2020 | German Research Foundation (DFG)
    Collaborative Research Centre SFB1218 “Mitochondrial Regulation of Cellular Function”, member

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