ENAbteilung Langer
Proteostase der Mitochondrien
Mitochondrien sind dynamische, metabolische Organellen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind und sich an unterschiedliche physiologische Anforderungen anpassen. Im Alter nimmt die Aktivität von Mitochondrien ab. Eine Fehlfunktion dieser Organellen wird oftmals mit zahlreichen altersbedingten Erkrankungen in Verbindung gesetzt, welches zu der Frage führt: Wie beeinflussen Mitochondrien die Gesundheit und das Altern der Zelle?
Um den Einfluss von Mitochondrien während des Alterns und bei altersbedingten Krankheiten zu verstehen, verfolgt die Abteilung das Ziel molekulare Abläufe zu verstehen, die zum Erhalt der mitochondrialen Funktion im Alter beitragen und eine dynamische Anpassung des Zell- und Gewebespezifischen, mitochondrialen Proteasoms zulassen. Unsere Projekte konzentrieren sich auf mitochondriale Proteasen, die sich als zentrale Regulatoren herausdifferenziert haben und komplexe Interaktion der Mitochondrien mit ihrem zellulären Umfeld koordinieren.
Ausgewählte Projekte
Die ausschließlich maternale Vererbung von Mitochondrien und die Aufrechterhaltung ihrer Funktionsfähigkeit erfordern, dass die Mitochondrien ständig miteinander fusionieren und sich teilen. Ausgewogene Membranfusions- und Spaltungsereignisse halten ein vernetztes, tubuläres Netzwerk von Mitochondrien aufrecht, welches sich dynamisch an metabolische Bedürfnisse und Stressbedingungen anpasst. Die Fragmentierung dieses Netzwerks ermöglicht die Entfernung von geschädigten Mitochondrien durch Mitophagie und ist mit dem Zelltod verbunden. Dieses Ereignis ist ein Kennzeichen für alte Zellen und wird auch bei Krankheiten beobachtet.
Die proteolytische Prozessierung der dynamin-like GTPase OPA1 durch zwei Peptidasen in der inneren Membran der Mitochondrien, OMA1 und YME1L, sorgt für ein Gleichgewicht zwischen Fusions- und Spaltungsereignissen (Anand et al., 2014). OPA1-Spaltung hemmt die mitochondriale Fusion und verursacht eine Fragmentierung des mitochondrialen Netzwerks durch laufende Spaltungsereignisse. Wir konnten beobachten, dass beide Peptidasen durch verschiedene physiologische Verhältnisse aktiviert werden. Das Schneiden von OPA1 durch die zwei Peptidasen führt zu der Bildung eines Sensors, der auf verschiedene Signale reagiert. Dieses erlaubt eine Anpassung der Struktur und Funktion der Mitochondrien als Antwort auf diverse physiologische Anforderungen (MacVicar und Langer, 2016).
Die Peptidase OMA1 wird durch Stress aktiviert (Baker et al., 2014). OMA1-Aktivierung und mitochondriale Fragmentierung in Herzmuskelzellen, in denen YME1L fehlt, induziert Zelltod, dilatative Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz bei Mäusen im mittleren Alter (Wai et al., 2015). Die Fragmentierung von Mitochondrien stellt in Kardiomyozyten den Stoffwechsel von Lipid- auf Glukosestoffwechsel um, welches durch die Entfernung von Oma1 unterdrückt werden kann. Dieses verdeutlicht den engen Zusammenhang zwischen mitochondrialer Morphologie und dem Stoffwechsel.
Der Alterungsprozess geht mit zahlreichen stoffwechselbedingten Veränderungen einher und es ist seit langem anerkannt, dass ein Eingriff in den Stoffwechsel auch zur Verlängerung des Lebens beitragen kann. Wir sind daher bestrebt zu definieren, wie metabolische Veränderungen die mitochondriale Dynamik beeinflussen und umgekehrt, welche Relevanz die OMA1-abhängige mitochondriale Fragmentierung für das Altern und altersbedingte mitochondriale Erkrankungen birgt.
Im Alter sinkt die bioenergetische Kapazität von Mitochondrien, wodurch sich auch die Lipidzusammensetzung der mitochondrialen Membran verändert. Dies umfasst die Oxidation von ungesättigten Membranlipid-Acylketten, wie dem Mitochondrien-spezifischen Phospholipid Cardiolipin, das für die mitochondriale Struktur und Funktion sowie für altersbedingte Signal- und Qualitätskontrollwege entscheidend ist. Wir haben jedoch nur ein begrenztes Verständnis davon, wie die Lipidzusammensetzung der mitochondrialen Membranen in Zeit und Raum reguliert wird. Membran-assoziierte Proteasen werden nicht nur von der Membranlipidumgebung beeinflusst, sondern regulieren auch selbst das Membranlipidom. Mitochondrien sind Organellen mit einer Doppelmembran, die viele ihrer Membranlipide aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) erhalten. Phosphatidylethanolamin und Cardiolipin werden jedoch erst in Mitochondrien aus ER-Vorläufer-Lipiden synthetisiert. Wir haben eine neue Klasse von Lipidtransferproteinen im mitochondrialen Intermembranraum identifiziert (Connerth et al., 2012; Potting et al., 2013; Aaltonen et al., 2016; Saita et al., 2018), die Phospholipide zwischen mitochondrialen Membranen hin- und herschieben und welche die Phospholipidsynthese in der inneren Membran sicher stellen. Der mitochondriale Lipidtransport wird streng reguliert und Veränderungen in der Lipidzusammensetzung der mitochondrialen Membranen beeinflussen stark die mitochondriale Struktur und Funktion.
Mit einer Kombination aus quantitativer lipidomischer und proteomischer Forschungsansätze versuchen wir die Mechanismen des Lipidtransports in Mitochondrien zu verstehen und die Zusammensetzung der mitochondrialen Membran während es Alterungsprozesses aufzuklären.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt sind Membrangerüste der Prohibitin-Familie, die funktionelle Membrandomänen in der inneren Membran organisieren, die sich durch eine definierte Protein- und Lipidzusammensetzung auszeichnen (Tatsuta und Langer, 2017). Der gewebespezifische Verlust von Prohibitinen löst altersbedingte Krankheitserscheinungen wie Neurodegeneration, Kardiomyopathie oder Diabetes aus und unterstreicht die Bedeutung einer definierten räumlichen Membranorganisation für die funktionelle Integrität von Mitochondrien.
Hohes Alter und ein erhöhtes Risiko für neurodegenerative Erkrankungen werden oft miteinander in Zusammenhang gebracht. Mitochondrien spielen dabei eine kritische Rolle. Eine krankheitsbedingte Fehlfunktion dieser beeinflusst vor allem die Funktion des Gehirns und des Muskelgewebes (Quiros et al., 2015). In ähnlicher Weise führt der Verlust von mitochondrialen Proteasen häufig zur Neurodegeneration, wie das Beipiel der mitochondriale m-AAA-Protease, ein ATP-abhängiger proteolytischer Komplex in der inneren Membran, zeigt. Mutationen in Untereinheiten dieser Protease wie AFG3L2 und SPG7/paraglegin, führen zu Spinocerebelläre Ataxie (SCA28) und vererbbarer spastischer Paraplegie (HSP7). m-AAA-Proteasen üben eine Qualitätskontrolle und regulatorische Funktionen in Mitochondrien aus. Die Analyse des neuronalen Proteoms in AFG3L2-defizienten Mäusen ergab, dass m-AAA-Proteasen den Zusammenbau der mitochondrialen Kalzium-Uniporter-MCU regulieren und somit das mitochondriale Kalziumgleichgewicht kontrollieren (König et al., 2016).
Wir interessieren uns für die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen, die durch Störungen in der mitochondrialen Proteostase verursacht werden und möchten die auffällige Zell- und Gewebespezifität dieser altersassoziierten Erkrankungen aufdecken.
