Genomevolution und Altern

Seit den 70er Jahren ist die Beteiligung der Mitochondrien am Alterungsprozess bekannt. Die Anhäufung mitochondrialer Fehlfunktionen ist eines der klassischen Merkmale des Alterungsprozesses und wurde im Gewebe langlebiger Tiere anhand vieler verschiedener Analysen mehrmals dargestellt. Molekularbiolgische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Anhäufung von mitochondrialen DNA-Punktmutationen, strukturelle Veränderungen des mitochondrialen Chromosoms und ein Rückgang der Anzahl der mtDNA-Kopien in jeder Zelle unter anderem die Ursachen dafür sind. Eine typische somatische Zelle kann 100e bis 1000e von mitochondrialen Chromosomenkopien enthalten, die unter normalen Umständen überschüssige Wildtypkopien von jedem der gegebenen Gene liefern, die vor akkumulierenden Punktmutationen in einem Prozess schützen, der als mitochondrialer Schwelleneffekt bekannt ist. Im Laufe der Zeit kann eine schädliche Punktmutation oder große Deletion in der mtDNA durch die stochastischen Replikationsmechanismen der mtDNA in dieser Zelle relativ häufiger auftreten. Zusammen mit der altersbedingten Abnahme der Gesamtzahl der mtDNA-Kopien kann dies dazu führen, dass die Zelle nicht mehr genügend Wildtyp-Kopien hat, um die normale Funktion aufrechtzuerhalten, was letztendlich zu einer mitochondrialen Fehlfunktion führt.

Das Stewart Labor konzentriert sich auf die Forschungsfragen - wie entstehen diese Mutationen in den Mitochondrien? Wie dehnen sie sich klonal aus, um zu einem mitochondrialen Mangel zu führen? Welche Auswirkungen haben diese sporadisch defizitären Zellen auf die Gesundheit und das Altern des Organismus?

Um diese Fragen mit kurzlebigen Modellorganismen zu beantworten, müssen wir Modelle mit beschleunigter mitochondrialer DNA-Mutagenese verwenden, wie dem der mtDNA-Mutator-Maus. Dieser Modellorganismus besitzt eine Korrekturlesedefiziente mitochondriale DNA-Polymerase, die im Zellkern kodiert ist, im Zytosol hergestellt und dann in die Mitochondrien importiert wird, wo sie zu einer erhöhten Rate von mtDNA-Mutagenese führt. Diese Mutationen können durch die weibliche Keimbahn übertragen werden, um ihre Auswirkungen auf das Altern zu untersuchen. Alternativ können Mauslinien mit definierten pathogenen Mutationen gezüchtet werden, um sowohl den Alterungsprozess aufgrund einer mitochondrialen Fehlfunktion zu untersuchen, als auch als Tiermodelle für vererbbare mitochondriale DNA-Erkrankungen des Menschen zu dienen. Jüngste gemeinsame Arbeiten in unserem Labor haben neuartige, experimentelle Therapien an diesen Modellen von mitochondrialen DNA-Erkrankungen getestet, in der Hoffnung, potenzielle Therapien für diejenigen zu entwickeln, die an mitochondrialen Erkrankungen leiden.

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