Minerva Fast Track Gruppe Fernandes

Forschung

Unser Labor untersucht, wie die Lokalisierung und Funktion von mTORC1 („mechanistic Target Of Rapamycin complex 1“) die anabolen und katabolen Reaktionen in Skelettmuskelzellen beeinflussen und wie sich diese mit zunehmendem Alter verändern. Unser Ziel ist es, aufzuklären, wie die mTORC1-Signalübertragung die Wachstums- und Regenerationsfähigkeit der Muskeln im Laufe des Alterungsprozesses steuert. Konkret möchten wir folgende Fragen beantworten:

1. Wie wird die mTORC1-Signalübertragung zwischen verschiedenen Skelettmuskelzelltypen koordiniert?
2. Welche Faktoren beeinflussen die mTORC1-Aktivität in Skelettmuskelzellen?
3. Wie verändert sich die mTORC1-Regulierung mit zunehmendem Alter und welche Auswirkungen hat dies auf den Erhalt der Muskelmasse?

Der Skelettmuskel ist eines der wichtigsten Gewebe unseres Körpers. Er macht 40 bis 50 % unserer Körpermasse aus und spielt eine entscheidende Rolle für Bewegung, Körperhaltung und Stoffwechsel. Darüber hinaus dient der Skelettmuskel aufgrund seines hohen Proteingehalts als wichtiges Proteinreservoir für den gesamten Organismus. Seine zelluläre Zusammensetzung ist einzigartig, mit vielkernigen Muskelfasern und angesiedelten adulten Stammzellen. Diese strukturelle Organisation ist entscheidend für die Kontraktion und willentliche Bewegung, die die Hauptfunktion des Gewebes ausmachen. Darüber hinaus verfügt der Skelettmuskel aufgrund des Vorhandenseins von Stammzellen über eine beträchtliche Regenerationsfähigkeit.

Jeder Muskelzelltyp hat einzigartige intrinsische Stoffwechselbedürfnisse, um die für seine Funktion wesentlichen Aktivitäten aufrechtzuerhalten. Insbesondere sind diese Zellen in hohem Maße auf anabole und katabole Prozesse angewiesen, die ihr Wachstum und die Aufrechterhaltung ihres Zustands bestimmen. Wichtig ist, dass eine Funktionsstörung dieser Prozesse vermutlich stark zum Verlust von Muskelmasse mit zunehmendem Alter beiträgt, einem häufigen Phänomen, das unabhängig von Krankheiten auftritt und in schweren Fällen selbst pathologisch werden kann (Sarkopenie).

Das Gleichgewicht zwischen Anabolismus und Katabolismus ist für die zelluläre Homöostase von grundlegender Bedeutung. Das Zellwachstum, ein wichtiges Element des Anabolismus, ist durch die Vermehrung der Zellmasse gekennzeichnet, die durch die Aktivierung biosynthetischer Stoffwechselwege erreicht wird. Umgekehrt ist der Katabolismus, also der Abbau von Zellbestandteilen, häufig mit den wichtigsten Recyclingzentren der Zelle, den Lysosomen, verbunden. Der Abbau von Makromolekülen und beschädigten Organellen in den Lysosomen versorgt die Zellen beispielsweise mit molekularen Vorläufern, die für das Überleben der Zellen notwendig sind.

Von zentraler Bedeutung für die Regulierung anaboler und kataboler Prozesse ist mTORC1, ein Signalzentrum, das Informationen über die zelluläre Umgebung integriert, um den Stoffwechsel zu steuern. mTORC1 aktiviert zentrale anabole Prozesse, beispielsweise den Proteinsyntheseapparat (Abbildung 1). Da wachsende Zellen Energie sparen, indem sie katabole Prozesse minimieren, hemmt mTORC1 gleichzeitig wichtige katabole Faktoren, beispielsweise solche, die an der Lysosomenbiogenese beteiligt sind (Abbildung 1).

Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass mTORC1 nicht einfach in einem binären „Ein“- oder „Aus“-Zustand vorliegt, sondern spezifische Prozesse selektiv regulieren kann. Wichtig ist, dass die selektive mTORC1-Aktivität durch seine Lokalisierung innerhalb der Zellen erreicht wird, die von den Nährstoffquellen bestimmt wird, auf die die Zellen angewiesen sind. Das zytoplasmatische mTORC1, das in erster Linie durch exogene Nährstoffe aktiviert wird, fördert die Proteinsynthese. Im Gegensatz dazu reguliert das lysosomale mTORC1, das auf dort erzeugte Nährstoffe reagiert, die Lysosomenbiogenese (Abbildung 2).

Um unsere Fragen zu beantworten, kombinieren wir die Isolierung ganzer Zellen und Organellen mit Hochdurchsatz-Omics-Ansätzen (Proteomik, Metabolomik, Proximom-Analysen) und modernsten Techniken aus den Bereichen Molekularbiologie, Biochemie, Zellbiologie und hochauflösende Mikroskopie. Wir verwenden Mausmodelle, Skelettmuskelzelllinien und aus iPSC (induzierten pluripotenten Stammzellen) gewonnene Skelettmuskelzellen, um evolutionär konservierte Prozesse zu identifizieren und zu verstehen, welche molekularen Mechanismen gezielt eingesetzt werden können, um eine längere Gesundheitsspanne zu fördern.