Forschung

Telomere schützen Chromosomenenden vor Degradation und der Fusionierung durch zelluläre DNA Reparaturwege und sind deshalb unabdingbar für die Wahrung der Genomstabilität. In somatischen Zellen verkürzen sich Telomere nach jeder Runde der DNA Replikation, was schließlich zu replikativer Seneszenz und Zelltod führt. Dieses Phänomen ist ein wichtiger Teil des normalen Alterungsprozesses. Krebszellen können der Telomerverkürzung entgegenwirken indem sie entweder das Enzym Telomerase re-exprimieren oder alternative Telomerrekombinationsprozesse aktivieren. Der letztere Prozess wird auch Alternative Lengthening of Telomeres (Alternative Telomerverlängerung, kurz ALT) genannt.

Wir haben vor kurzem das Protein SLX4IP als neuen Regulator der Genomstabilität in menschlichen Zellen charakterisiert. Insbesondere haben wir herausgefunden, dass SLX4IP für die Kontrolle der Telomerrekombination in ALT-positiven Tumorzellen wichtig ist. SLX4IP akkumuliert an ALT Telomeren (Graphik 1) und interagiert sowohl mit dem SMX Resolvasom als auch dem BTR Komplex – beides sind Proteinkomplexe, die Zwischenprodukte der DNA Rekombination durch Resolution beziehungsweise Dissolution auflösen.

SLX4IP ist entbehrlich für die Verlängerung von Telomeren in ALT-negativen Zellen. In ALT-positiven Zellen aber führt der Verlust von SLX4IP zur Hyperrekombination von Telomeren, was durch den gleichzeitigen Verlust von SLX4 sogar noch verstärkt wird (Graphik 2). Das gleichzeitige Fehlen von SXL4IP und SLX4 ist synthetisch letal.  Dieser Phänotyp kann durch das Entfernen der RecQ Helikase BLM rückgängig gemacht werden. Diese Daten deuten darauf hin, dass SLX4IP Telomerrekombination kontrolliert indem es die Aktivität von BLM dämpft. Dadurch hilft es, die geordnete Prozessierung von Telomerzwischenprodukten durch das SMX Resolvasom zu gewährleisten.

Wir benutzen nun SLX4IP als Ansatzpunkt um folgende Fragen zu beantworten:

a) Wie schützen SLX4IP und seine assoziierten Proteine die Genomstabilität von ALT-negativen Zellen?

b) Wie trägt ihre Fehlregulierung zu Krankheiten bei, die durch Genominstabilität gekennzeichnet sind (z.B. Krebs und alters-bedingte Neurodegeneration)?

c) Können diese Proteine genutzt werden um neue, personalisierte Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln?

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