Forschung
Max-Planck-Forschungsgruppe Panier
Wir untersuchen, wie Wege zur Genom-Erhaltung als integrierte Netzwerke funktionieren, die nicht nur miteinander interagieren, sondern auch die Chromatinorganisation und den RNA-Stoffwechsel beeinflussen und die Physiologie des Organismus prägen. Außerdem wollen wir die physiologischen Ursachen und Folgen von Genom-Instabilität verstehen (Abbildung 1). Um diese Ziele zu erreichen, kombinieren wir mechanistische Zellbiologie, Genomik und In-vivo-Ansätze, um die Genom-Erhaltung auf molekularer, zellulärer und organismischer Ebene zu untersuchen.
Wechselwirkungen zwischen DNA-Reparaturwegen
DNA-Reparaturwege funktionieren eher als eng vernetzte Netzwerke denn als isolierte lineare Prozesse. Unsere Arbeit konzentriert sich auf das Gerüstprotein SLX4IP, das wir zuvor als Telomer-Erhaltungsfaktor charakterisiert haben und nun als umfassenderen Regulator der Genomstabilität untersuchen. Wir erforschen, wie SLX4IP Rekombination, Replikationsstress-Reaktionen und andere DNA-Reparaturaktivitäten über verschiedene Genomloci und unterschiedliche Arten von DNA-Schäden hinweg koordiniert und so mehrere Genom-Erhaltungswege räumlich und zeitlich integriert.
Wechselwirkungen zwischen DNA-Reparaturwegen und anderen Aspekten der Zellfunktion
Über die Rolle bei der DNA-Reparatur hinaus deuten unsere Arbeiten darauf hin, dass SLX4IP auch zur Regulation der Chromatinorganisation und von Transkriptionsprogrammen beiträgt. Wir wollen verstehen, wie SLX4IP-abhängige Genom-Erhaltungswege die Chromatinstruktur und Genexpression beeinflussen und wie diese Prozesse zur zellulären Homöostase und Genomstabilität beitragen.
Zudem besteht eine zentrale Funktion der DNA-Reparaturwege darin, die DNA-Reparatur mit der Chromatin-Umgestaltung und der transkriptionellen Neuprogrammierung zu koordinieren. RNA-Moleküle spielen in diesen Prozessen eine Schlüsselrolle. Beispielsweise wird die Transkription in der Nähe von DNA-Läsionen schnell unterdrückt, während in anderen Kontexten die promotorunabhängige Transkription nicht-kodierende RNAs erzeugt, die die lokale Phasentrennung und die RNA-vermittelte Reparatur fördern. Neu gebildete RNAs können auch R-Loops und DNA:RNA-Hybride bilden, deren präzise Regulation für die Genomstabilität und eine effiziente Reparatur unerlässlich ist. Aufbauend auf dieser neuen, RNA-zentrierten Sichtweise der DNA-Schadensantwort (DDR) untersucht unsere Forschung, wie RNA-bindende Proteine (RBPs) den RNA-Stoffwechsel während der DNA-Schadenssignalisierung und -Reparatur regulieren. Wir konzentrieren uns derzeit auf zwei Hauptklassen von DNA-Läsionen, um die Funktionen von RBPs in verschiedenen Reparaturwegen zu definieren: voluminöse, die Helix verzerrende Läsionen, die durch Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) repariert werden, und DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs).
Physiologische Ursachen und Folgen von Genominstabilität
Wir entwickeln neue Mausmodelle, um zu untersuchen, wie Genom-Erhaltungswege die Gewebefunktion erhalten und gesundes Altern unterstützen. Parallel dazu etablieren wir genetische Hochdurchsatz-Screening-Ansätze, um physiologische Ursachen von DNA-Schäden zu identifizieren. Zusammen zielen diese Ansätze darauf ab, sowohl die zellulären Ursprünge als auch die physiologischen Folgen von Genominstabilität aufzudecken und bieten neue Einblicke darin, wie Defekte in der Genom-Erhaltung Krankheiten und Gewebeverfall vorantreiben.