Wie und warum altern wir?

Eine besondere Form der Genominstabilität ist die Verkürzung unserer Telomere. Telomere sind die Enden der Chromosomen des menschlichen Genoms. Sie sind vergleichbar mit dem verschlossenen Ende eines Schnürsenkels und halten unsere Chromosomen stabil. Bei jeder Zellteilung geht ein Stück der Telomere verloren, so dass sich die Chromosomenenden immer mehr verkürzen, je älter wir werden [7]. Wenn eine bestimmte Mindestlänge erreicht ist, wird die Zelle inaktiv und teilt sich nicht mehr. Solche Zellen können dann absterben oder sogar Entzündungen verursachen, was den Alterungsprozess beschleunigt und Krankheiten auslöst. Ein spezifisches Enzym namens Telomerase verhindert die Verkürzung der Telomere und stellt sogar die Länge der Telomere wieder her. Bei Mäusen, die dieses Enzym nicht haben, wurden Symptome vorzeitiger Alterung beobachtet [8]. Entsprechend führt ein höherer Telomerase-Spiegel bei Mäusen zu Langlebigkeit. In den meisten Zellen von Erwachsenen ist die Telomerase nur wenig oder gar nicht aktiv. Eine Aktivierung der Telomerase zur Erhöhung der Lebensspanne ist jedoch gefährlich, da die Telomerase-Aktivität mit vielen Krebsarten in Verbindung gebracht wird [9].

Unser Genom besteht aus mehr als 3 Milliarden Nukleotiden von vier Typen: A, T, C und G. Um in den nur wenige Mikrometer großen Zellkern zu passen, ist das genetische Material gut verpackt und aufgerollt. Würde man den DNA-Faden abwickeln und ausbreiten, hätten wir es mit einem 2 Meter langen Molekül zu tun. Die einzelnen DNA-Stränge sind im Zellkern um Proteine namens Histone gewickelt. Sowohl die DNA als auch die Histone können kleine chemische Veränderungen enthalten, mit denen sich einzelne Gene an- oder abschalten lassen. Die Summe dieser chemischen Veränderungen wird als Epigenom bezeichnet. Forschungsgruppenleiter Peter Tessarz und Ivan Matic untersuchen in ihren Laboren, welche Rolle solche epigenomischen Veränderungen für den Alterungsprozess spielen.
Das Epigenom verändert sich mit dem Alter. Einige der chemischen Veränderungen sind fehl am Platze, werden an der falschen Stelle hinzugefügt oder gehen verloren. Dadurch verändert sich auch die Kontrolle über die Genaktivität, also das präzise An- und Abschalten einiger Gene [10].
Unser Epigenom wird durch unsere Ernährung und unseren Lebensstil beeinflusst, aber auch chronischer Stress oder bestimmte Medikamente können es verändern. Studien an Hefe, Würmern und Fliegen haben gezeigt, dass Veränderungen im Epigenom direkt die Lebensspanne dieser Organismen beeinflussen [11].

Die DNA unserer Zellen enthält die Anweisungen für alle zellulären Funktionen. Aber es ist nicht die DNA selbst, die diese Funktionen ausführt. Stattdessen enthält unsere DNA die Informationen für die Herstellung von Proteinen und Enzymen, die Aufgaben übernehmen und Prozesse innerhalb der Zelle steuern. Proteine und Enzyme steuern alle chemischen Reaktionen in den Zellen und geben der Zelle auch ihre Struktur. Um diese Funktionen zu erfüllen, müssen die Proteine präzise in eine ganz bestimmte Struktur gefaltet werden, ähnlich wie beim Origami. Der Begriff Proteinhomöostase, kurz Proteostase, beschreibt die Aufrechterhaltung der Form und der Menge aller Proteine [12].
Mit zunehmendem Alter werden Proteine durch normale zelluläre Prozesse vermehrt geschädigt, was auch ihre Form und Faltung beeinflusst. Falsch gefaltete Proteine können nicht nur ihre normale Arbeit nicht mehr verrichten, sondern neigen auch dazu, zu verklumpen, was eine toxische Wirkung auf die Zelle haben kann [13]. Die Alzheimer-Krankheit zum Beispiel ist eine altersbedingte Erkrankung, die durch fehlgefaltete Proteine verursacht wird [14]. In unserem Institut erforscht die Arbeitsgruppe von Martin Denzel neuartige Wege, die die Qualitätskontrolle von Proteinen sicherstellen.
Weil die Aufrechterhaltung der Proteostase so wichtig ist, verfügt die Zelle über mehrere Mechanismen, um die Faltung und Qualität von Proteinen zu kontrollieren. Es gibt nicht nur Mechanismen, um gestörte Proteine zu reparieren und neu zu falten, sondern auch Wege, solche Proteine abzubauen und dann durch neue zu ersetzen [15]. Fehlgefaltete und geschädigte Proteine können beispielsweise über einen Recyclingprozess, die sogenannte Autophagie, abgebaut werden. An diesem Prozess forscht die Forschungsgruppe von Martin Graef.
Viele Studienergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle der Proteostase beim Altern hin: Fehlgefaltete Proteine nehmen mit dem Alter zu; mehrere altersbedingte Krankheiten wie Alzheimer werden mit fehlgefalteten Proteinen in Verbindung gebracht; die Verbesserung der Proteinqualitätskontrolle erhöht die Lebensspanne von Mäusen und anderen Modellorganismen [15-17].

Wenn ausreichend Nährstoffe zur Verfügung stehen, speichern Zellen und Gewebe Energie und wachsen, während bei Nährstoffmangel Mechanismen zur Erhaltung der Homöostase und Reparatur aktiviert werden. Dieses Verhalten hat sich im Laufe der Evolution etabliert und ist möglicherweise mit einer Verlangsamung des Alterungsprozesses verbunden. Wenn Zellen ständig einem Nährstoffüberschuss ausgesetzt sind, wie es bei Diabetes und Fettleibigkeit der Fall ist, werden die zellulären Mechanismen, die Nährstoffe erkennen, unempfindlicher. Dieser Prozess tritt auch während des Alterungsprozesses auf und führt dazu, dass die Zellen nicht mehr richtig auf die Signale reagieren, die normalerweise die Energieproduktion, das Zellwachstum und andere wichtige Zellfunktionen regulieren.
Daher haben viele Studien die Auswirkungen der Nahrungsaufnahme oder der Wahrnehmung von Nahrung auf den Alterungsprozess untersucht. Wenn zum Beispiel die Gesamtnahrungsaufnahme reduziert wird (kalorische Restriktion) oder dem Körper vorgetäuscht wird, dass er "glaubt", weniger Nahrung zu sich zu nehmen, zum Beispiel durch den Einsatz bestimmter Medikamente, wird der Insulinsignalweg ausgeschaltet und die Lebenserwartung steigt bei Taufliegen. Ähnliche Effekte sind auch bei Mäusen beobachtet worden. [18, 19]. Das Ergebnis all dieser Studien ist, dass eine reduzierte Nahrungsaufnahme die Gesundheit verbessert und die Lebensspanne einer Vielzahl von Tieren erhöht.
Zwei Nährstofferkennungswege stehen besonders im Fokus der Alternsforschung: Der Insulin/Insulin-Wachstumsfaktor (IGF) und der Target of Rapamycin (TOR)-Stoffwechselweg bilden zusammen ein zentrales Nährstoffsensornetzwerk innerhalb der Zelle, das auch mit den positiven Effekten einer reduzierten Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht wurde. Interessanterweise verlängert eine genetische oder pharmakologische Hemmung des Insulin/TOR-Netzwerks die Lebensspanne bei einer Vielzahl von Tieren, was es zu einem erstklassigen Ziel für die Entwicklung von Anti-Aging-Medikamenten macht.
Die Abteilungen von Linda Partridge und Adam Antebi sowie die Forschungsgruppen von Costas Demetriades, Martin Denzel und Joris Deelen beschäftigen sich mit diesem Kennzeichen des Alterns.

Zur Aufrechterhaltung aller zellulären Prozesse und chemischen Reaktionen benötigt die Zelle Energie. Die zelluläre Energieproduktion findet in den Mitochondrien statt, deren Einfluss auf den Alterungsprozess in der Abteilung von Thomas Langer, in der Forschungsgruppe von Lena Pernas sowie in der Gruppe des externen Mitglieds Nils-Göran Larsson untersucht wird.
Mitochondrien sind kleine Zellbestandteile, die auch als die "Kraftwerke der Zelle" bezeichnet werden.  Sie sind unerlässlich für die Energiegewinnung durch Verwertung des eingeatmeten Sauerstoffs.
Bei diesem Prozess entstehen jedoch manchmal freie Radikale, sogenannte Reaktive Sauerstoffspezies oder ROS [20].
ROS können so ziemlich jedes Molekül in der Zelle schädigen, von der DNA über Proteine bis hin zu Fettsäuren. Lange Zeit dachte man, dass ROS die Hauptursache für den Alterungsprozess sind. Man hat angenommen, dass eine Reduzierung der ROS-Menge automatisch zu einem gesünderen und längeren Leben führen würde.
Seit einigen Jahren ist jedoch bekannt, dass eine Reduzierung der ROS-Menge manchmal überhaupt keinen Einfluss auf die Gesundheit hat. In manchen Fällen ist es sogar umgekehrt und eine leichte Erhöhung der ROS-Menge in den Zellen hat sogar positive Auswirkungen. Aus diesem Grund ist man zu dem Schluss gekommen, dass ROS im Allgemeinen eine wichtige Funktion bei der Übermittlung von zellulärem Stress haben [21].
Zellen, Organe und Gewebe, die Stress wahrnehmen, erhöhen als Reaktion darauf ihre Erhaltungs- und Reparaturprozesse. Für ein gesundes Altern muss daher die Menge an ROS genau richtig sein: nicht zu viel und nicht zu wenig.
Eine mitochondriale Fehlfunktion kann generell wichtige zelluläre Signalwege und Prozesse beeinträchtigen. Schließlich wird die Zelle weniger leistungsfähig bei der Energieproduktion, und gleichzeitig steigt das Niveau des oxidativen Stresses, was zu Schäden an anderen zellulären Komponenten führt. Infolgedessen trägt die mitochondriale Fehlfunktion zu mehreren altersbedingten Krankheiten wie Myopathien und Neuropathien bei [22].

Zellen teilen sich, um einen Organismus wachsen zu lassen oder um alte Zellen in einem bestimmten Gewebe oder Organ zu ersetzen. Aber irgendwann geht diese Fähigkeit verloren; die große Mehrheit der Zellen kann sich nicht unendlich oft teilen. Zellen, die in einen permanenten, sich nicht mehr teilenden Zustand übergegangen sind, nennt man seneszente Zellen. Diese Zellen sterben jedoch nicht ab. Stattdessen geben einige von ihnen schädliche Moleküle an ihre Umgebung ab, die andere Zellen negativ beeinflussen können [23, 24].
Ein Grund für die zelluläre Seneszenz ist die Verkürzung der Telomere. Es gibt aber noch eine ganze Reihe anderer Einflüsse, die einen seneszenten Zustand in einer Zelle auslösen können, wie z. B. Schäden an der DNA.
Lange Zeit war unklar, ob seneszente Zellen zum Alterungsprozess beitragen oder einen wirksamen Schutz gegen die Entstehung von Krebs darstellen. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass seneszente Zellen das Überleben sogar bei jungen Mäusen verringerten [25]. Medikamente, die seneszente Zellen abtöten oder zum Stillstand bringen, werden als Senolytika bezeichnet und werden nun im Zusammenhang mit Alterung und Krebstherapie auf ihre mögliche positive Wirkung beim Menschen getestet.

Für die Gesundheit unseres Körpers ist es wichtig, dass Gewebe und Organe alte Zellen erneuern und Schäden reparieren können. Die Fähigkeit unseres Körpers, Teile von Geweben und Organen zu erneuern, basiert auf Stammzellen, die in fast jedem Gewebe vorhanden sind. Stammzellen sind die ultimative Quelle für neue Zellen, da sie sich theoretisch unbegrenzt teilen und so neue Zellen produzieren können.
Gesunde Stammzellen müssen in der Lage sein, sich zu teilen, wenn der Körper oder ein bestimmtes Gewebe neue Zellen benötigt, aber nur dann und nicht unkontrolliert. Die Teilungsfähigkeit von Stammzellen und die Fähigkeit, sich nur dann zu teilen, wenn neue Zellen benötigt werden, nimmt mit dem Alter ab. Im schlimmsten Fall kann die ungebremste Teilung von Zellen zu Krebs führen [26].
Mehrere Studien haben gezeigt, dass bestimmte Moleküle, zum Beispiel das Medikament Rapamycin, die Funktionen der Stammzellen aufrechterhalten können und damit nicht nur die Gesundheit der Stammzellen verbessern, sondern auch den Alterungsprozess des Körpers positiv beeinflussen [27, 28].

Die Zellen unseres Körpers kommunizieren miteinander. Eine intakte Zell-zu-Zell-Kommunikation ist entscheidend für unsere Gesundheit und beeinflusst auch unseren Alterungsprozess.
Zellen können verschiedene Arten der Kommunikation nutzen. Befinden sie sich direkt nebeneinander, kommunizieren sie über ihre physikalische Verbindung. Durch die Freisetzung bestimmter Moleküle ist es aber auch möglich, Zellen zu erreichen, die sich nicht in unmittelbarer Nähe befinden. Durch die Ausschüttung von Hormonen in die Blutbahn ist es sogar möglich, Empfänger zu erreichen, die sich in völlig anderen Körperregionen befinden, und verschiedene Organe können auf diese Weise miteinander kommunizieren [29].
Mit zunehmendem Alter verändern sich nicht nur die von den Zellen gesendeten Signale, sondern auch die Fähigkeit der Empfängerzellen, auf diese Signale zu reagieren. Diese beeinträchtigte Kommunikation führt zu Problemen wie chronischen Gewebeentzündungen sowie dem Versagen des Immunsystems, Krankheitserreger oder defekte Zellen zu erkennen und zu eliminieren, was die Anfälligkeit für Infektionen und Krebs erhöht [30].